CN101129343A - β-石竹烯醇在制备镇咳和/或祛痰药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药领域，公开了β－石竹烯醇在制备镇咳和/或祛痰药物中的应用。本发明提供了β－石竹烯醇在制备镇咳和/或祛痰药物中的应用。本发明实验表明β－石竹烯醇具有镇咳、祛痰作用，其镇咳、祛痰作用明显且量－效关系明确，可用于制备镇咳和/或祛痰药物，为患者提供了更好的选择。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及β-石竹烯醇在制备镇咳、祛痰药物中的应用。
背景技术
β-石竹烯醇(β-carophyllenol)又名丁香醇，是一种倍半萜类醇，通常是由植物精油，如丁香子油、苦配巴油、熏衣草油、艾叶油及牡荆油中的β-石竹烯经分离提纯后，通过水合反应而获得，也可用优化的先反应后分离技术提高其纯度和转化率。
β-石竹烯醇具有较强的生理活性，其对豚鼠气管平滑肌有显著的松弛作用，对乙酰胆碱-组胺所致的非特异性哮喘豚鼠有显著平喘作用，可用于哮喘治疗。但目前没有报导β-石竹烯醇具有镇咳、祛痰的作用。
发明内容
本发明的目的是提供β-石竹烯醇在制备镇咳和/或祛痰药物中的应用。
发明人研究发现β-石竹烯醇具有镇咳、祛痰的作用，故提出β-石竹烯醇在制备镇咳和/或祛痰药物中的应用。
β-石竹烯醇可与药学上允许的辅料制备成适当剂型，这些制剂可以是药学上允许的任意一种剂型，包括但不限于片剂、颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂、膜剂、胶囊剂、脂质体、喷雾剂等，β-石竹烯醇还可以与对其镇咳、祛痰作用没有拮抗作用的药物组成复方制剂。β-石竹烯醇的用量可根据用药途径、患者年龄、体重、体表面积、所治疗的疾病类型和严重程度等变化，其日剂量可以是80-2600mg，可以一次或多次施用。
本发明有益效果：
本发明实验表明β-石竹烯醇具有镇咳、祛痰作用，其镇咳、祛痰作用明显且量-效关系明确，可用于制备镇咳和/或祛痰药物，为患者提供了更好的选择。
附图说明
图1：β-石竹烯醇对氨水诱导小鼠咳嗽的影响。图中：**：P＜0.01，与对照组比较。
图2：β-石竹烯醇对小鼠气道酚红排泄的影响。图中：**：P＜0.01，与对照组比较。
图3：β-石竹烯醇对家鸽气管纤毛运动的影响。图中：*：P＜0.05；**：P＜0.01，与对照组比较。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
一般性说明：
以下实施例中所使用的药物、动物、仪器为：
一、药物：
1、受试药物：β-石竹烯醇，纯度99％以上，由南京大学化学系提供，也可采用市场销售的纯度在99％以上的β-石竹烯醇。
2、其它药物及试剂：
2.1.磷酸可待因片：生产企业：国药集团工业股份有限公司北京顺义分公司，批号：061004，规格：30mg/片，人用量：1/2-1片/次，1-3片/日。
2.2.氨水：生产企业：南京化学试剂一厂，批号：060830476。
2.3.橄榄油：生产企业：希腊埃莱姆豪油品公司，标准代号：Q/320623YK023-2005
2.4.氯化铵：生产企业：南京化学试剂有限公司，批号：050610621。
2.5.酚红：生产企业：国药集团化学试剂有限公司，批号：F20070129。
二、实验动物
1.ICR小鼠(清洁级)，体重18～22g，雌雄兼用，扬州大学比较医学中心提供，许可证：SCXK(苏)2002-0009。
2.家鸽，体重300～350g，雌雄不拘，南京青龙山实验动物养殖场，许可证：SCXK-2002(苏)-0018。
三、试验用仪器
1.T6紫外可见光分光光度计：北京普析通用仪器有限责任公司生产；
2.WM-2型无油气体压缩机：安徽蚌埠医学院第二仪器厂；
3.玻璃气体雾化管：华西医科大学仪器厂；
4.80-2台式低速离心机：上海医疗器械(集团)有限公司手术器械厂。
效果实施例1：镇咳作用试验一对氨水诱导小鼠咳嗽的影响
实验方法：
按文献方法[1]，取昆明种小鼠60只，体重18～22g，雌雄各半，按体重随机分成5组，每组12只。β-石竹烯醇设15.0、30.0、60.0mg/kg三个剂量组，用橄榄油研磨溶解。磷酸可待因为阳性对照组，剂量4.0mg/kg，用0.5％CMC-Na研磨混悬。阴性组给予等容量橄榄油(10ml/kg)。上述各组灌胃给药1h后，用1ml注射器吸取氨水(浓度25％～28％)0.2ml，注入等重棉球，同小白鼠一起迅速倒扣于500ml烧杯中，记录3分钟内动物咳嗽次数。以咳嗽次数的明显减少为镇咳作用指标。
实验结果：
结果见表1、图1。试验结果表明，和对照组比较，β-石竹烯醇高(60.0mg/kg)、中(30.0mg/kg)剂量组均可显著抑制氨水诱导小鼠的咳嗽次数(P＜0.01)，低剂量组(15.0mg/kg)也可减少咳嗽次数但与对照组比较无明显差异(P＞0.05)。
给药对数剂量与咳嗽次数间呈明显的线性关系，回归方程：y＝-21.927Logx+52.186(r＝0.9996)，表明量效关系良好。给药对数剂量与咳嗽抑制率间也呈明显的线性关系，回归方程：y＝63.953Logx-52.193(r＝0.9997)，可算得抑制率达到50％的给药量为：39.6 mg/kg。
表1.β-石竹烯醇对氨水诱导小鼠咳嗽的影响(
)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数 | 咳嗽次数 | 咳嗽抑制率(％) |
| 对照 | 12 | 34.3±14.8 | ||
| 磷酸可待因 | 4.0 | 12 | 11.2±4.8** | 67.3 |
| β-石竹烯醇 | 15.030.060.0 | 121212 | 26.3±8.320.0±6.6**13.1±7.7** | 23.341.761.8 |
**：P＜0.01，与对照组比较
咳嗽抑制率(％)＝(对照组咳嗽次数-给药组咳嗽次数)×100％÷对照组咳嗽次数小结：
氨水诱导小鼠咳嗽的镇咳作用试验结果表明，β-石竹烯醇有明显的镇咳作用，可明显减少氨水引起小鼠的咳嗽次数，且量-效关系明显，使咳嗽次数减少50％的给药量为：39.6mg/kg。
效果实施例2：祛痰作用试验
实验方法：
1.对小鼠气道酚红排泄的影响
按文献方法[2]，取体重18～22g雄性小鼠60只，随机分成5组，每组12只，β-石竹烯醇设15、30、60mg/kg三个剂量组，分别用橄榄油溶解。氯化铵作为阳性对照药，剂量50mg/kg。阴性组给予等容量的橄榄油。各组分别灌胃给药1h后，腹腔注射5％的酚红溶液0.5ml，30min后脱颈椎处死，剪开颈部皮肤，分离气管，取自甲状软骨处至气管分叉处的气管段，将其浸泡于5％碳酸氢钠溶液中，充分振荡摇匀过滤。用T6分光光度计546nm处测定吸光度(OD值)，将OD值换算成酚红含量(回归方程：y(吸光度)＝0.183x(酚红含量)-0.0036，r＝0.9997)，将各组结果与阴性对照。以酚红排出量的增加判断祛痰作用。
2.对家鸽气管纤毛运动的影响
按文献方法[3]，取体重300～350g的家鸽24只，随机分成5组，每组8只，雌雄兼用。β-石竹烯醇设12.5、25、50mg/kg三个剂量组，分别用橄榄油溶解。氯化铵作为阳性对照药，剂量50mg/kg。阴性组给予等容量的橄榄油。灌胃给药后1h后，将鸽颈部拉成水平位，常规分离气管，由近心端气管内壁下注入中华墨汁0.02ml，观察墨汁1min内向前迁移的距离(cm)。以墨汁移动距离的增加判断祛痰作用。
试验结果：
1.对小鼠气道酚红排泄的影响
结果见表2、图2。试验结果表明，和对照组比较，β-石竹烯醇高(60.0mg/kg)、中(30.0mg/kg)、低(15.0mg/kg)剂量组均可显著增加小鼠气道酚红排泄旦(P＜0.01)。
给药对数剂量与酚红气道排泄量间呈明显的线性关系，回归方程：y＝2.4419Logx-2.0066(r＝0.9966)，表明量效关系良好。给药对数剂量与气道酚红排泄增加率间也呈明显的线性关系，回归方程：y＝740.03Logx-708.16(r＝0.9966)，可算得使气道酚红排泄量增加1倍的给药量为：12.4mg/kg。
表2.β-石竹烯醇对小鼠气道酚红排泄的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数 | 气道酚红浓度(ug/ml) | 排泄增加率(％) |
| 对照 | 12 | 0.33±0.17 | ||
| 氯化氨 | 50.0 | 12 | 3.08±1.24** | 833.3 |
| β-石竹烯醇 | 15.030.060.0 | 121212 | 0.83±0.26**1.67±0.55**2.30±0.87** | 151.5406.1597.0 |
**：P＜0.01，与对照组比较
排泄增加率(％)＝(给药组气道酚红浓度-对照组气道酚红浓度)×100％÷对照组气道酚红浓度
2.对家鸽气管纤毛运动的影响
结果见表3、图3。试验结果表明，和对照组比较，β-石竹烯醇高(50.0mg/kg)、中(25.0mg/kg)剂量组均可显著增加1分钟内墨汁在家鸽气道内的运动距离(P＜0.01)，表明纤毛运动速度加快，β-石竹烯醇有明显的祛痰作用。
给药对数剂量与运动距离间呈较好的线性关系，回归方程：y＝0.7973Logx+0.0586(r＝0.9861)，表明有量效关系。给药对数剂量与运动距离增加率间也呈较好的线性关系，回归方程：y＝86.711Logx-93.689(r＝0.9861)，可算得使运动距离增加50％(表明纤毛运动速度增加50％)的给药量为：45.4mg/kg。
表3.β-石竹烯醇对家鸽气管纤毛运动的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数 | 气管内墨汁运动距离(cm/min) | 运动距离增加率(％) |
| 对照 | 8 | 0.92±0.12 | ||
| 氯化氨 | 50 | 8 | 1.42±0.22** | 54.3 |
| β-石竹烯醇 | 12.525.050.0 | 888 | 0.91±0.131.22±0.21*1.39±0.18** | -1.132.651.1 |
*：P＜0.05；**：P＜0.01，与对照组比较
运动距离增加率(％)＝(给药组墨汁运动距离-对照组墨汁运动距离)×100％÷对照组墨汁运动距离
小结：
小鼠气道酚红排泄试验及家鸽气管纤毛运动试验结果均表明，β-石竹烯醇有明显的的祛痰作用，可明显增加小鼠气道酚红排泄量及加快家鸽气管纤毛运动速度。其中，小鼠气道酚红排泄试验中量-效关系明显，使气道酚红排泄量增加1倍的给药量为：12.4mg/kg；家鸽气管纤毛运动试验中也有一定的量-效相关性，使气管内纤毛运动速度增加50％的给药量为：45.4mg/kg。
参考文献：
[1].陈奇主编.中药药理研究方法学[M]，人民卫生出版社，1993：1639～6411.
[2].陈奇主编.中药药理研究方法学[M]，人民卫生出版社，1994：1149～1521.
[3].同[2].
制备实施例1
取β-石竹烯醇10g，加入口服液适当辅料，按口服液工艺制备成口服液。
制备实施例2
取β-石竹烯醇10g，加入胶囊剂适当辅料，按胶囊剂工艺制备成胶囊剂。
制备实施例3
取β-石竹烯醇10g，加入片剂适当辅料，按片剂工艺制备成片剂。
制备实施例
取β-石竹烯醇10g，加入喷雾剂适当辅料，按喷雾剂工艺制备成喷雾剂。
Claims (1)
1.β-石竹烯醇在制备镇咳和/或祛痰药物中的应用。
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