DE69834584T2 - Verfahren zur selektiven Derivatisierung von Taxanen - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist allgemein auf ein Verfahren zur Herstellung von Taxol und anderen Taxanen gerichtet und insbesondere auf ein solches Verfahren, bei dem die Hydroxylgruppe eines Taxans an C(7) oder C(10) selektiv derivatisiert wird.
  • 10-DAB (1), das aus den Nadeln von taxus baccata L., der englischen Eibe, extrahiert wird, ist zu einem Schlüsselausgangsmaterial bei der Herstellung von Taxol und Taxotere geworden, die beide starke Antikrebsmittel sind. Die Umsetzung von 10-DAB zu Taxol, Taxotere® und anderen Taxanen mit Antitumoraktivität erfordert den Schutz oder die Derivatisierung der Hydroxylgruppen an C(7) und C(10) mit nachfolgender Veresterung der Hydroxylgruppe an C(13), um an dieser Position eine geeignete Seitenkette anzuhängen.
  • Figure 00010001
  • Bisher beruhten die Strategien für die Herstellung von Taxol und Taxolanalogen auf der Beobachtung von Senilh et al. (C.R. Acad. Sci. Paris, II, 1981, 293, 501), dass die relative Reaktionsfähigkeit der vier Hydroxylgruppen des 10-DAB gegenüber Essigsäureanhydrid in Pyridin C(7)-OH > C(10)-OH > C(13)-OH > C(1)-OH ist. Denis, et al. berichteten (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917), dass die selektive Silylierung der C(7)-Hydroxylgruppe des 10-DAB mit Triethylsilylchlorid in Pyridin 7-Triethylsilyl-10-Deacetylbaccatin (III) (2) in 85 %-iger Ausbeute ergibt. Aufgrund dieser Berichte muss in den Verfahren, bei denen eine Differenzierung der C(7)- und C(10)-Hydroxylgruppen erforderlich ist (z. B. Herstellung von Taxol aus 10-DAB), die C(7)-Hydroxylgruppe geschützt (oder derivatisiert) werden, bevor die C(10)-Hydroxylgruppe geschützt oder derivatisiert wird. Z. B. kann Taxol hergestellt werden durch Behandlung von 10-DAB mit Triethylsilylchlorid, um die C(7)-Hydroxylgruppe zu schützen, Acetylierung der C(10)-Hydroxylgruppe, Anhängen der Seitenkette durch Veresterung der C(13)-Hydroxylgruppe und schließlich Entfernung der Schutzgruppen.
  • Es ist bekannt, dass Taxane mit verschiedenen an den C(10)- oder den C(7)-Sauerstoff gebundenen Substituenten Antikrebsaktivität zeigen. Zur Schaffung einer leistungsfähigeren Synthese dieser Materialien wäre es nützlich, Methoden zu haben, die einen wirksameren und höher selektiven Schutz oder eine wirksamere oder höher selektive Derivatisierung der C(10)- und C(7)-Hydroxylgruppen erlauben.
  • Summarischer Abriss der Erfindung
  • Unter den Aufgaben der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung hochwirksamer Verfahren zur Herstellung von Taxol und anderen Taxanen durch selektive Derivatisierung der C(7)-Gruppe oder der C(10)-Hydroxylgruppe des 10-DAB und anderer Taxane, insbesondere ein Verfahren, bei dem die C(10)-Hydroxylgruppe vor der C(7)-Hydroxylgruppe geschützt oder derivatisiert wird; und die Schaffung von an C(7) oder C(10) derivatisierten Taxanen.
  • Kurz gesagt ist daher die vorliegende Erfindung gerichtet auf ein Verfahren für die Acylierung der C(10)-Hydroxygruppe eines Taxans. Das Verfahren umfasst die Bildung eines Reaktionsgemisches, das das Taxan und ein Acylierungsmittel enthält, das weniger als ein Äquivalent einer Base für jedes Äquivalent Taxan enthält, und das Reagieren lassen des Taxans mit dem Acylierungsmittel, um ein an C(10) acyliertes Taxan zu bilden.
  • Die vorliegende Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Umsetzung der C(7)-Hydroxygruppe eines 10-Acyloxy-7-hydroxytaxans zu einem Acetal oder Ketal gerichtet. Das Verfahren umfasst die Behandlung des 10-Acyloxy-7-hydroxytaxans mit einem Ketalisierungsmittel in Gegenwart eines Säurekatalysators unter Bildung eines an C(10) ketalisierten Taxans.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erzeugt vorzugsweise ein Taxan mit der Struktur:
    Figure 00020001
    worin
    R1 Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R14 oder R2 ein Carbonat bildet,
    R2 Keto, -OT2, Acyloxy ist oder zusammen mit R1 ein Carbonat bildet,
    R7 Wasserstoff, Halogen, -OT7, -OCOZ7 oder -OCOOZ7 ist,
    R9 Wasserstoff, Keto, -OT9, -OCOZ7 oder -OCOOZ7 ist,
    R10 Hydroxy ist,
    R13 Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Keto oder
    Figure 00030001
    ist,
    R14 Wasserstoff, -OT14, Acyloxy ist oder zusammen mit R1 ein Carbonat bildet,
    T2, T4, T7, T9 und T14 unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe sind,
    X1 -OX6, -SX7 oder -NX8X9 ist,
    X2 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist,
    X3 und X4 unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind,
    X5 -X10, -OX10, -SX10, -NX8X10 oder -SO2X11 ist,
    X6 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht,
    X7 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-Schutzgruppe ist,
    X8 Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist;
    X9 eine Amino-Schutzgruppe ist,
    X10 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist;
    X11 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, -OX10 oder -NX8X14 ist, und
    X14 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
  • Andere Aufgaben und Merkmale dieser Erfindung werden nachfolgend zum Teil offenkundig und zum Teil ausgeführt.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
  • Die vorliegende Erfindung ermöglicht unter anderem die selektive Derivatisierung der C(10)-Hydroxylgruppe eines Taxans, ohne dass erst die C(7)-Hydroxylgruppe geschützt wird. Anders gesagt wurde gefunden, dass die früher für die C(7)- und C(10)-Hydroxylgruppen berichteten Reaktionsfähigkeiten umgekehrt werden können, d. h. die Reaktionsfähigkeit der C(10)-Hydroxylgruppe wird unter bestimmten Bedingungen größer als die Reaktionsfähigkeit der C(7)-Hydroxylgruppe.
  • Obgleich die vorliegende Erfindung dazu dienen kann, ein Taxan mit einer Hydroxygruppe an C(7) oder C(10) selektiv zu derivatisieren, bietet sie besondere Vorteile bei der selektiven Derivatisierung von Taxanen mit Hydroxygruppen an C(7) und C(10), d. h. den 7,10-Dihydroxytaxanen. Im Allgemeinen entsprechen 7,10-Dihydroxytaxane, die nach der vorliegenden Erfindung selektiv derivatisiert werden können, der folgenden Struktur:
    Figure 00040001
    worin
    R1 Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R14 oder R2 ein Carbonat bildet,
    R2 Keto, -OT2, Acyloxy ist oder zusammen mit R1 ein Carbonat bildet,
    R4 -OT4 oder Acyloxy ist,
    R9 Wasserstoff, Keto, -OT9 oder Acyloxy ist,
    R13 Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Keto oder
    Figure 00040002
    ist,
    R14 Wasserstoff, -OT14, Acyloxy ist oder zusammen mit R1 ein Carbonat bildet,
    T2, T4, T9 und T14 unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe sind,
    X1 -OX6, -SX7 oder -NX8X9 ist,
    X2 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist,
    X3 und X4 unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind,
    X5 -X10, -OX10, -SX10, -NX8X10 oder -SO2X11 ist,
    X6 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht,
    X7 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-Schutzgruppe ist,
    X8 Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist,
    X9 eine Amino-Schutzgruppe ist,
    X10 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist,
    X11 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, -OX10 oder -NX8X14 ist, und
    X14 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
  • Selektive C(10)-Derivatisierung
  • Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass die C(10)-Hydroxylgruppe eines Taxans in Abwesenheit einer Base, vorzugsweise in Abwesenheit einer Aminbase selektiv acyliert werden kann. Daher sind Aminbasen, wie Pyridin, Triethylamin, Dimethylaminopyridin und 2,6-Lutidin, wenn überhaupt anwesend, vorzugsweise in dem Reaktionsgemisch in relativ niedriger Konzentration vorhanden. Falls eine Base in dem Reaktionsgemisch anwesend ist, ist das Molverhältnis der Aminbase zu dem Taxan anders gesagt vorzugsweise kleiner als 1:1, bevorzugter kleiner als 10:1 und insbesondere kleiner als 100:1.
  • Die Acylierungsmittel, die für die selektive Acylierung der C(10)-Hydroxylgruppe eines Taxans dienen können, umfassen Anhydride, Dicarbonate, Thiodicarbonate und Isocyanate. Im Allgemeinen entsprechen die Anhydride, Dicarbonate und Thiodicarbonate der Struktur 4 und die Isocyanate entsprechen der Struktur 5:
    Figure 00050001
    worin R1 -ORa, -SRa oder Ra ist; R2 -OC(O)Rb, -OC(O)ORb, -OC(O)SRb, -OPORbRc oder -OS(O)2Rb ist; R3 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist; und Ra, Rb, Rc unabhängig Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind. Geeignete Carbonsäureanhydrid-Acylierungsmittel sind z. B. Essigsäureanhydrid, Chloressigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid und andere Carbonsäureanhydride, die substituierte oder unsubstituierte Hydrocarbyl- oder Heteroarylgruppen enthalten; geeignete Dicarbonat-Acylierungsreagenzien sind Dibenzyldicarbonat, Diallyldicarbonat, Dipropyldicarbonat und andere Dicarbonate, die substituierte oder unsubstituierte Hydrocarbyl- oder Heteroarylgruppen enthalten; und geeignete Isocyanat-Acylierungsmittel umfassen Phenylisocyanat und andere Isocyanate, die substituierte oder unsubstituierte Hydrocarbyl- oder Heteroarylgruppen enthalten. Obgleich ferner die als Acylierungsmittel eingesetzten Anhydride, Dicarbonate und Thiodi carbonate gemischt sein können, wird es im Allgemeinen ferner bevorzugt, dass sie symmetrisch sind, d. h. R1 und R2 sind so ausgewählt, dass das Molekül symmetrisch ist (wenn z. B. R1 Ra ist, ist R2 -OC(O)Rb, wobei Ra das gleiche wie Rb ist).
  • Während die Acylierung der C(10)-Hydroxygruppe des Taxans mit vielen Acylierungsmitteln in einer geeigneten Geschwindigkeit fortschreitet, wurde gefunden, dass die Reaktionsgesschwindigkeit durch Einbringen einer Lewis-Säure in das Reaktionsgemisch gesteigert werden kann. Die Konzentration der Lewis-Säure scheint nicht sehr kritisch zu sein; die bisher erhaltenen Versuchsergebnisse lassen vermuten, dass sie in einer stöchiometrischen oder katalytischen Menge vorliegen kann. Im Allgemeinen sind verwendbare Lewis-Säuren Triflate und Halogenide der Elemente der Gruppen IB, IIB, IIIB, IVB, VB, VIB, VIIB, VIII, IIIA, IVA, Lanthaniden und Actiniden des Periodischen Systems (Format der American Chemical Society). Bevorzugte Lewis-Säuren umfassen Zinkchlorid, Zinn(IV)-Chlorid, Certrichlorid, Kupfer(I)-Chlorid, Lanthantrichlorid, Dysprosiumtrichlorid und Ytterbiumtrichlorid. Zinkchlorid oder Certrichlorid werden besonders bevorzugt, wenn das Acylierungsmittel ein Anhydrid oder Dicarbonat ist. Kupfer(I)-Chlorid wird besonders bevorzugt, wenn das Acylierungsmittel ein Isocyanat ist.
  • Das Lösungsmittel für die selektive Acylierung ist vorzugsweise ein ätherisches Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Alternativ können jedoch andere Lösungsmittel, wie Ether oder Dimethoxyethan eingesetzt werden.
  • Die Temperatur, bei der die C(10)-selektive Acylierung durchgeführt wird, ist nicht in engen Grenzen kritisch. Im Allgemeinen wird sie jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darüber durchgeführt, damit die Reaktion mit einer ausreichend hohen Geschwindigkeit fortschreitet.
  • Zu Zwecken der Erläuterung werden unten in den Reaktionsschemata 1-5 Acylierungsreaktionen mit Dibenzyldicarbonat, Diallyldicarbonat, Essigsäureanhydrid, Chloressigsäureanhydrid und Phenylisocyanat dargestellt. Bei dieser Reihe von Reaktionsschemata ist das Taxan, das in der C(10)-Stellung selektiv acyliert wird, 10-Deacetylbaccatin III. Es sollte jedoch verständlich sein, dass diese Reaktionsschemata nur der Erläuterung dienen und dass andere Taxane mit einer C(10)-Hydroxygruppe im Allgemeinen und andere 7,10-Dihydroxytaxane im Besonderen erfindungsgemäß mit diesen und anderen Acylierungsmitteln selektiv acyliert werden können.
  • Schema 1
    Figure 00070001
  • Schema 2
    Figure 00070002
  • Schema 3
    Figure 00070003
  • Schema 4
    Figure 00070004
  • Schema 5
    Figure 00080001
  • Selektive C(7)-Derivatisierung
  • Die selektive Acylierung der C(7)-Hydroxylgruppe eines an (C10) acylierten Taxans kann unter Benutzung irgendeines von verschiedenen üblichen Acylierungsmitteln erreicht werden, einschließlich, aber ohne Beschränkung hierauf, substituierter und unsubstituierter Carbonsäurederivate, z. B. Carbonsäurehalogeniden, Anhydriden, Dicarbonaten, Isocyanaten und Halogenformiaten. Beispielsweise kann die C(7)-Hydroxylgruppe des Baccatin III, 10-Acy1-10-deacetylbaccatin III oder 10-Trihydrocarbylsilyl-10-deacetylbaccatin III selektiv mit Dibenzyldicarbonat, Diallyldicarbonat, 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat, Benzylchloridformiat oder einem anderen üblichen Acylierungsmittel acyliert werden.
  • Im Allgemeinen ist die Acylierung der C(7)-Hydroxylgruppe eines an C(10) acylierten Taxans wirksamer und selektiver als C(7)-Acylierungen eines 7,10-Dihydroxytaxans, wie 10-DAB, d. h. wenn die C(10)-Hydroxylgruppe acyliert worden ist, besteht ein signifikanter Unterschied in der Reaktionsfähigkeit der übrigen Hydroxylgruppen an C(7), C(13) und C(1) (und der C(14)-Hydroxylgruppe, falls anwesend). Diese Acylierungsreaktionen können wahlweise in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden.
  • Beispiele der selektiven C(7)-Acylierung eines Taxans mit einer acylierten C(10)-Hydroxygruppe sind in den Reaktionsschemata 6 und 7 gezeigt. In diesen Reaktionsschemata ist Baccatin III das Taxan, das in der C(7)-Stellung selektiv acyliert wird. Es ist jedoch verständlich, dass diese Reaktionsschemata nur der Erläuterung dienen und dass Taxane mit anderen Acylgruppen an C(10) sowie anderen Substituenten in anderen Stellungen des Taxanrings in diesen und anderen Acylierungsmitteln erfindungsgemäß selektiv an C(7) acyliert werden können.
  • Schema 6
    Figure 00090001
  • Schema 7
    Figure 00090002
  • Alternativ kann die C(7)-Hydroxylgruppe eines an C(10) acylierten Taxanderivats selektiv mit irgendeiner von verschiedenen Hydroxy-Schutzgruppen, wie Acetal, Ketal, Silyl und entfernbaren Acyl-Schutzgruppen geschützt werden. Beispielsweise kann die C(7)-Hydroxylgruppe mit irgendeiner von verschiedenen üblichen Silylierungsmitteln silyliert werden, darunter ohne Beschränkung hierauf mit Tri(hydrocarbyl)silylhalogeniden und Tri(hydrocarbyl)silyltriflaten. Die Hydrocarbyl-Molekülteile dieser Verbindungen können substituiert oder unsubstituiert sein und sind vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Aryl. Die C(7)-Hydroxylgruppe des Baccatin III kann z. B. selektiv unter Benutzung von Silylierungsmitteln, wie Tribenzylsilylchlorid, Trimethylsilylchlorid, Triethylsilylchlorid, Dimethylisopropylsilylchlorid, Dimethylphenylsilylchlorid und dergleichen silyliert werden.
  • Im Allgemeinen sind die Silylierungen der C(7)-Hydroxygruppe eines an C(10) acylierten Taxans wirksamer und selektiver als Silylierungen eines 7,10-Dihydroxytaxans, wie 10-DAB, d. h. wenn die C(10)-Hydroxylgruppe acyliert worden ist, besteht ein signifikanter Unterschied in der Reaktionsfähigkeit der restlichen Hydroxylgruppen an C(7), C(13) und C(1) (und der Hydroxylgruppe an C(14), falls anwesend). Die C(7)-Silylierungsreaktion kann unter einem breiten Bereich von Bedingungen durchgeführt werden, darunter in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Aminbase.
  • Beispiele der selektiven C(7)-Silylierung von an C(10) acylierten Taxanen sind in den Reaktionsschemata 8 bis 11 angegeben. In diesen Reaktionsschemata ist Baccatin III oder ein anderes C(10)-Acyloxyderivat des 10-Deacetylbaccatin III das Taxan, welches in der C(7)-Stellung selektiv silyliert wird. Es sollte jedoch verständlich sein, dass diese Reaktionsschemata nur erläuternden Charakter haben und dass andere Taxane mit diesen oder anderen Silylierungsmitteln erfindungsgemäß selektiv silyliert werden können.
  • Schema 8
    Figure 00100001
  • Schema 9
    Figure 00100002
  • Schema 10
    Figure 00100003
  • Schema 11
    Figure 00110001
  • Alternativ kann die C(7)-Hydroxylgruppe von an C(10) acylierten Taxanen in Gegenwart eines Säurekatalysators mit irgendeinem von verschiedenen üblichen Reagenzien selektiv geschützt werden, darunter, ohne Beschränkung hierauf, einfachen Acetalen, Ketalen und Vinylethern. Diese Reagenzien (wie Acetal, Ketal, Vinylether oder andere) werden hier als „Ketalisierungsmittel" bezeichnet und sind beschrieben in „Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. Der eingesetzte Säurekatalysator kann eine organische oder anorganische Säure sein, wie etwa Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure, in wenigstens einer katalytischen Menge. Beispielsweise kann die C(7)-Hydroxylgruppe des Baccatin III mit 2-Methoxypropen selektiv ketalisiert werden. Andere geeignete Reagenzien für die Herstellung von Acetalen und Ketalen sind Methylvinylether, Ethylvinylether, Tetrahydropyran und dergleichen.
  • Die selektive Ketalisierung des C(7)-Substituenten eines an C(10) acylierten Taxans ist wirksamer und selektiver als sie mit 10-DAB ist, d. h, wenn einmal die C(10)-Hydroxylgruppe acyliert worden ist, besteht eine große Differenz in der Reaktionsfähigkeit der restlichen Hydroxylgruppen an C(7), C(13) und C(1) (und der Hydroxylgruppe an C(14), falls anwesend).
  • Ein Beispiel der selektiven Bildung eines C(7)-Ketals aus Baccatin III ist in Reaktionsschema 12 erläutert. Es sollte jedoch verständlich sein, dass dieses Reaktionsschema nur erläuternden Charakter hat und andere Taxane mit diesem oder anderen Ketalisierungsmitteln erfindungsgemäß selektiv ketalisiert werden können.
  • Schema 12
    Figure 00120001
  • Unter geeigneten Bedingungen kann die C(7)-Hydroxylgruppe eines Taxans, das ferner eine C(10)-Hydroxylgruppe aufweist, selektiv silyliert werden. Diese Silylierungen sind mit Vorteil nicht beschränkt auf Silylgruppen, die Alkylsubstituenten mit drei oder weniger Kohlenstoffatomen tragen.
  • Im Allgemeinen kann die C(7)-Hydroxylgruppe eines Taxans mit einem Silylierungsmittel selektiv silyliert werden, das den Molekülteil -SiRJRKRL enthält, wobei RJ, RK und RL unabhängig substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind, vorausgesetzt, dass jeder der Substituenten von Hydroxyl verschieden ist. Wenn bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung jedes der RJ, RK und RL Alkyl ist, dann hat wenigstens eins von RJ, RK und RL ein Kohlenstoffgerüst (nämlich Kohlenstoff kette oder -ring(e)) mit wenigstens vier Kohlenstoffatomen. Geeignete Silylierungsmittel sind Silylhalogenide und Silyltriflate, z. B. Tri(hydrocarbyl)silylhalogenide und Tri(hydrocarbyl)silyltriflate. Die Hydrocarbylsubstituenten dieser Silylierungsmittel können substituiert oder unsubstituiert sein und sind vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Aryl.
  • Die selektive Silylierung der C(7)-Hydroxygruppe kann in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid („DMF") oder Pyridin, und in Gegenwart einer Aminbase, wie Imidazol oder Pyridin, durchgeführt werden. Die Reaktionsschemata 13-16 erläutern die Silylierung der C(7)-Hydroxygruppe des 10-DAB in hoher Ausbeute durch Behandlung von 10-DAB mit t-Butyldimethylsilylchlorid, Tribenzylsilylchlorid, Dimethylisopropylsilylchlorid bzw. Dimethylphenylsilylchlorid. Die Silylierung unter diesen Bedingungen war im Hinblick auf den Bericht von Denis et al. (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917) überraschend, daß eine selektive Bildung von 7-TBS-10-DAB nicht möglich war.
  • Schema 13
    Figure 00130001
  • Schema 14
    Figure 00130002
  • Schema 15
    Figure 00130003
  • Schema 16
    Figure 00130004
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann auch dazu dienen, die C(7)-Hydroxygruppe eines 7,10-Dihydroxytaxans mit unterschiedlichen Silyl-Schutzgruppen zu schützen. Durch Auswahl von Gruppen, die unter verschiedenen Bedingungen entfernt werden können, können die Hydroxygruppen an C(7) und C(10) getrennt für die Derivatisierung zugänglich gemacht werden. Diese Reaktionen steigern daher die Flexibilität des Gesamtprozesses und ermöglichen eine höhere Ausbeute für viele der individuellen Schutzreaktionen relativ zu der Ausbeute, die man mit den gegenwärtig verfügbaren Verfahren erhält.
  • Die hier beschriebenen Methoden können in Verbindung mit einer großen Anzahl von unterschiedlichen, aus natürlichen oder synthetischen Quellen erhaltenen Taxanen dazu dienen, eine große Verschiedenheit von Taxan-Zwischenprodukten herzustellen, die dann weiter derivatisiert werden können. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung können z. B. wirksam benutzt werden, um die funktionelle Hydroxygruppe an C(7) und/oder C(10) zu schützen, bevor die Kupplungsreaktion zwischen einer C(13)-Seitenkettenvorstufe und einem Taxan zur Einführung einer C(13)-β-Amidoester-Seitenkette erfolgt, und auch vor den Reaktionen zur Herstellung von Taxanen mit anderen Substituenten in verschiedenen Stellungen an dem Taxankern.
  • Das Anhängen einer C(13)-Seitenkettenvorstufe an ein Taxan kann durch verschiedene bekannte Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel kann eine Seitenkettenvorstufe, wie ein geeignet substituiertes β-Lactam, Oxazolin, Oxazolidin-Carbonsäure, Oxazolidin-Carbonsäureanhydrid oder Isoserin-Derivat mit einem trizyklischen oder tetrazyklischen Taxan mit einem Hydroxy-, Metalloxid- oder Ammoniumoxidsubstituenten an C(13) unter Bildung von Verbindungen mit einem β-Amidoester-Substituenten an C(13) umgesetzt werden, wie z. B. beschrieben ist: Taxol, Science and Applications, M. Suffness, Herausgeber, CRC Press (Boca Rotan, FL) 1995, Kapitel V, Seiten 97-121. Die Synthese von Taxol aus 10-DAB ist z. B. erläutert in dem Reaktionsschema 17. Obgleich in diesem Reaktionsschema ein β-Lactam und 10-DAB benutzt werden, sollte jedoch bemerkt werden, dass sie durch andere Seitenkettenvorstufen und andere Taxane ersetzt werden könnten, ohne die vorliegende Erfindung zu verlassen. Schema 17
    Figure 00150001
    • Taxol (89% insgesamt)
  • Das in Reaktionsschema 17 dargestellte Verfahren ist aufgrund der hohen Ausbeuten und Selektivität der mit Certrichlorid katalysierten Acetylierung der C(10)-Hydroxylgruppe des 10-DAB und der anschließenden Silylierung der C(7)-Hydroxylgruppe bedeutend wirksamer als irgendein anderes gegenwärtig bekanntes Verfahren. Die Synthese erfolgt in vier Stufen und mit 89% Gesamtausbeute.
  • Die geschützten Taxanderivate oder die bei der Herstellung dieser geschützten Taxanderivate eingesetzten Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien können weiter modifiziert werden, um in verschiedenen Stellungen des Taxans andere Substituenten vorzusehen.
  • Taxane mit anderen Substituenten an C(2) und/oder C(4) als Benzoyloxy bzw. Acetoxy können aus Baccatin III, 10-DAB und anderen Taxanen hergestellt werden, wie in der PCT-Patentanmeldung WO 94/01223 eingehender beschrieben ist. Im Allgemeinen werden die Acyloxy-Substituenten an C(2) und C(4) mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem anderen geeigneten Reduktionsmittel behandelt, um Hydroxygruppen an C(2) und C(4) zu bilden, die dann z. B, mit Carbonsäurehalogeniden (wahlweise nach Schutz der C(2)-Hydroxygruppe zusammen mit der C(1)-Hydroxygruppe mit einer 1,2-Carbonat-Schutzgruppe) umgesetzt werden, um die gewünschten C(2)- und C(4)-Derivate zu erhalten.
  • Taxane mit anderen C(7)-Substituenten als Hydroxy und Acyloxy wie hier beschrieben können aus Baccatin III, 10-DAB und anderen Taxanen hergestellt werden, wie in der PCT-Patentanmeldung WO 94/17050 eingehender beschrieben ist. Zum Beispiel kann ein C(7)-Xanthat der Reduktion mit Zinnhydrid unterworfen werden, um das entsprechende C(7)-Dihydrotaxan zu bilden. Alternativ können an C(7) mit Fluor substituierte Taxane durch Behandlung von an C(13) mit Triethylsilyl geschütztem Baccatin III mit 2-Chlor-1,1,2-trifluortriethylamin bei Raumtemperatur in THF-Lösung hergestellt werden. Andere Baccatinderivate mit einer freien C(7)-Hydroxylgruppe verhalten sich ähnlich. Alternativ kann 7-Chlor-Baccatin III durch Behandlung von Baccatin III mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in Methylenchloridlösung, die einen Überschuss Triethylamin-Hydrochlorid enthält, hergestellt werden.
  • Taxane mit anderen C(9)-Substituenten als Keto können aus Baccatin III, 10-DAB und anderen Taxanen hergestellt werden, wie eingehender in der PCT-Patentanmeldung WO 94/20088 beschrieben ist. Im Allgemeinen wird der C(9)-Ketosubstituent des Taxans mit einem Borhydrid, vorzugsweise Tetrabutylammoniumborhydrid (Bu4NBH4) oder Triacetoxyborhydrid, zu dem entsprechenden C(9)-β-Hydroxyderivat selektiv reduziert. Das C(9)-β-Hydroxyderivat kann dann an C(7) mit einer Hydroxy-Schutzgruppe geschützt werden, und die C(9)-Hydroxygruppe kann nach den Methoden acyliert werden, die hier für die Acylierung der C(7)-Hydroxygruppe beschrieben sind. Anderseits veranlasst die Umsetzung von 7-geschütztem 9β-Hydroxyderivat mit KH die Acetatgruppe (oder andere Acylgruppe) zur Wanderung von C(10) nach C(9) und die Hydroxygruppe zur Wanderung von C(9) nach C(10), wodurch sich ein 10-Desacetylderivat ergibt, das wie an anderer Stelle hier beschrieben acyliert werden kann.
  • Taxane mit anderen C(10)-Substituenten als Hydroxy, Acyloxy oder geschütztem Hydroxy wie hier beschrieben, können hergestellt werden, wie in der PCT-Patentanmeldung WO 94/15599 und anderen Literaturstellen eingehender beschrieben wurde. Taxane mit einem Ketosubstituenten an C(10) können z. B. durch Oxidation von 10-Desacetyltaxanen hergestellt werden. Taxane, die an C(10) dihydrosubstituiert sind, können durch Umsetzung eines an C(10) mit Hydroxy oder Acyloxy substituierten Taxans mit Samariumdijodid hergestellt werden.
  • Taxane mit einem anderen C(14)-Substituenten als Wasserstoff können auch hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial für diese Verbindungen kann z. B. ein hydroxyliertes Taxan (14-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III) sein, das in einem Extrakt von Eibennadeln entdeckt wurde (C&EN, S. 36-37, 12. April 1993). Derivate dieses hydroxylierten Taxans mit den verschiedenen oben beschriebenen funktionellen Gruppen an C(2), C(4), C(7), C(9), C(10), C3' und C5' können ebenfalls unter Benutzung dieses hydroxylierten Taxans hergestellt werden. Ferner kann die C(14)-Hydroxygruppe zusammen mit der C(1)-Hydroxygruppe des 10-DAB wie in C&EN beschrieben zu einem 1,2-Carbonat umgesetzt werden, oder sie kann wie hier an anderer Stelle im Zusammenhang mit den Substituenten an C(2), C(4), C(9) und C(10) beschrieben zu verschiedenen Estern oder anderen funktionellen Gruppen umgesetzt werden.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht so die Herstellung von Taxanen mit der folgenden Struktur:
    Figure 00170001
    worin
    M Ammonium umfasst oder ein Metall ist,
    R1 Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R14 oder R2 ein Carbonat bildet,
    R2 Keto, -OT2, Acyloxy ist oder zusammen mit R1 ein Carbonat bildet,
    R4 -OT4 oder Acyloxy ist,
    R7 Wasserstoff, Halogen, -OT7 oder Acyloxy ist,
    R9 Wasserstoff, Keto, -OT9 oder Acyloxy ist,
    R10 Wasserstoff, Keto, -OT10 oder Acyloxy ist,
    R7, R9 und R10 unabhängig die alpha- oder beta-stereochemische Konfiguration haben,
    R13 Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Keto, MO- oder
    Figure 00170002
    ist,
    R14 Wasserstoff, -OT14, Acyloxy ist oder zusammen mit R1 ein Carbonat bildet,
    T2, T4, T7, T9, T10 und T14 unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe sind,
    X1 -OX6, -SX7 oder -NX8X9 ist,
    X2 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist,
    X3 und X4 unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind,
    X5 -X10, -OX10, -SX10, -NX8X10 oder -SO2X11 ist,
    X6 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht,
    X7 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl oder Sulfhydryl-Schutzgruppe ist,
    X8 Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist;
    X9 eine Amino-Schutzgruppe ist,
    X10 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist;
    X11 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, -OX10 oder -NX8X14 ist,
    X14 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
  • Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung entsprechen die Substituenten des Taxans (anders als die Substituenten an C(7), C(10) und C(13)) den an Baccatin III oder 10-DAB anwesenden Substituenten. D, h. R14 ist Wasserstoff, R9 ist Keto, R4 ist Acetoxy, R2 ist Benzoyloxy und R1 ist Hydroxy. Bei anderen Ausführungsformen hat das Taxan eine Struktur, die sich von der des Taxols oder von Taxotere® bezüglich der Seitenkette an C(13) und wenigstens eines anderen Substituenten unterscheidet. Zum Beispiel kann R14 Hydroxy sein, R2 kann Hydroxy, -OCOZ2 oder -OCOOZ22 sein, worin Z2 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und Z22 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, R4 kann Hydroxy, -OCOZ4 oder -OCOOZ44 sein, worin Z4 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und Z44 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, R7 kann Wasserstoff, Hydroxy, -OCOZ7 oder -OCOOZ77 sein, worin Z7 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und Z77 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, R9 kann Wasserstoff, Hydroxy, -OCOZ9 oder -OCOOZ99 sein, worin Z9 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und Z99 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, und R10 kann Wasserstoff, Hydroxy, -OCOZ10 oder -OCOOZ1010 sein, worin Z10 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und Z1010 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform hat das Taxan die Formel
    Figure 00190001
    worin P10 Acyl ist, wobei das Acyl wenigstens drei Kohlenstoffatome oder zwei Kohlenstoffatome und ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom hat. Anders gesagt ist -OP10 von Acetoxy verschieden. P10 ist bevorzugter -(C=O)RA, -(C=O)ORB oder -(C=O)NRC, worin RA substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, wobei das unsubstituierte Hydrocarbyl wenigstens zwei Kohlenstoffatome hat, RB und RC unabhängig substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl sind. Insbesondere ist RA substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Aryl, wobei das unsubstituierte Alkyl wenigstens zwei Kohlenstoffatome hat, und RB und RC sind unabhängig substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Aryl.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung hat das Taxan die Formel
    Figure 00190002
    worin P7 und P10 unabhängig substituiertes oder unsubstituiertes Acyl sind. Bei dieser Ausführungsform sind P7 und P10 vorzugsweise verschieden.
  • Definitionen
  • Die Bezeichnungen „selektiv" und „selektive Derivatisierung" werden hier in der Bedeutung benutzt, dass das gewünschte Produkt gegenüber irgendeinem anderen Nebenprodukt bevorzugt gebildet wird. Vorzugsweise liegt das gewünschte Produkt in einem Molverhältnis von wenigstens 9:1 relativ zu irgendeinem anderen Nebenprodukt vor, und bevorzugter liegt es in einem Molverhältnis von wenigstens 20:1 relativ zu irgendeinem anderen Nebenprodukt vor.
  • Ferner bedeutet „Ph" phenyl; „Bz" bedeutet Benzoyl, „Bn" bedeutet Benzyl, „Me" bedeutet Methyl, „Et" bedeutet Ethyl, „iPr" bedeutet Isopropyl, „tBu" und „t-Bu" bedeutet tert.-Butyl, „Ac" bedeutet Acetyl; „TES" bedeutet Triethylsilyl, „TMS" bedeutet Trimethylsilyl, „TBS" bedeutet Me2t.-BuSi-, „CDI" bedeutet Carbonyldiimidazol, „BOM" bedeutet Benzyloxymethyl, „DBU" bedeutet Diazabicycloundecan, „DMAP" bedeutet p-Dimethylaminopyridin; „LHMDS" oder „LiHMDS" bedeutet Lithiumhexamethyldisilazid, „DMF" bedeutet Dimethylformamid, „10-DAB" bedeutet 10-Desacetylbaccatin III, „Cbz" bedeutet Benzyloxycarbonyl, „Alloc" bedeutet Allyloxycarbonyl, „THF" bedeutet Tetrahydrofuran, „BOC" bedeutet Benzyloxycarbonyl, „PNB" bedeutet Para-Nitrobenzyl, „Troc" bedeutet 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, „EtOAc" bedeutet Ethylacetat, „THF" bedeutet Tetrahydrofuran, „geschütztes Hydroxyl" bedeutet -OP, worin P eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, und „Hydroxyl-Schutzgruppe" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Acetale mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, Ketale mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen und Ether, wie Methyl-, t.-Butyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Allyl-, Trityl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Methoxypropyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl und Trialkylsilylether, wie Trimethylsilylether, Triethylsilylether, Dimethylarylsilylether, Triisopropylsilylether und t.-Butyldimethylsilylether; Ester, wie Benzoyl-, Acetyl-, Phenylacetyl-, Formyl-, Mono-, Di- und Trihalogenacetyl-, wie Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl-; und Carbonate einschließlich, aber nicht beschränkt auf Alkylcarbonate mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t.-Butyl-, Isobutyl- und n-Pentyl-; Alkylcarbonate mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl- und 2,2,2-Trichlorethyl-; Alkenylcarbonate mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Vinyl- und Allyl-; Cycloalkylcarbonate mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-; und Phenyl- oder Benzylcarbonate, die wahlweise an dem Ring mit einem oder mehreren C1-6-Alkoxy oder Nitro substituiert sind. Andere Hydroxyl-Schutzgruppen sind zu finden in „Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, 2.Auflage, 1991.
  • Die hier beschriebenen Molekülteile „Kohlenwasserstoff" und „Hydrocarbyl" sind organische Verbindungen oder Reste, die ausschließlich aus den Elementen Kohlenstoff und Wasserstoff bestehen. Diese Molekülteile umfassen Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl- und Arylgruppen. Diese Molekülteile umfassen auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl- und Arylgruppen, die mit anderen aliphatischen oder cyclischen Hydrocarbylgruppen substituiert sind und Alkaryl, Alkenaryl und Alkynaryl umfassen. Vorzugsweise haben diese Molekülteile ein bis zwanzig Kohlenstoffatome.
  • Die hier beschriebenen Alkylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkyl, das eins bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält. Sie können gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein und umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl und dergleichen. Sie können mit aliphatischen oder cyclischen Hydrocarbylresten substituiert sein.
  • Die hier beschriebenen Alkenylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkenyl, das zwei bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält. Sie können gerade oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Hexenyl und dergleichen. Sie können mit aliphatischen oder cyclischen Hydrocarbylresten substituiert sein.
  • Die hier beschriebenen Alkynylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkynyl, das zwei bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält. Sie können gerade oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Hexynyl und dergleichen. Sie können mit aliphatischen oder cyclischen Hydrocarbylresten substituiert sein.
  • Die hier beschriebenen Aryl-Molekülteile enthalten sechs bis zwanzig Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl. Sie können Hydrocarbyl sein, das mit den verschiedenen hier definierten Substituenten substituiert ist. Phenyl ist das bevorzugtere Aryl.
  • Die hier beschriebenen Heteroaryl-Molekülteile sind heterocyclische Verbindungen oder Reste, die aromatischen Verbindungen oder Resten analog sind und insgesamt fünf bis zwanzig Atome, gewöhnlich fünf oder sechs Ringatome und wenigstens ein anderes Atom als Kohlenstoff enthalten, wie Furyl, Thienyl, Pyridyl und dergleichen. Die Heteroaryl-Molekülteile können mit Hydrocarbyl, heterosubstituiertem Hydrocarbyl oder Heteroatom enthaltenden Substituenten substituiert sein, wobei die Heteroatome aus der aus Stickstoff, Sauerstoff, Silizium, Phosphor, Bor, Schwefel und Halogenen bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Diese Substituenten umfassen Hydroxy; niederes Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy; Halogen, wie Chlor oder Fluor; Ether; Acetale; Ketale; Ester; Heteroaryl, wie Furyl oder Thienyl; Alcanoxy; Acyl; Acyloxy; Nitro, Amino und Amido.
  • Die hier beschriebenen substituierten Hydrocarbyl-Molekülgruppen sind Hydrocarbyl-Molekülgruppen, die mit wenigstens einem anderen Atom als Kohlenstoff und Wasserstoff substituiert sind, einschließlich Molekülgruppen, in denen ein Kohlenstoffkettenatom durch ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff, Silizium, Phosphor, Bor, Schwefel oder ein Halogenatom substituiert ist. Diese Substituenten umfassen Hydroxy; niederes Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy; Halogen, wie Chlor oder Fluor; Ether; Acetale; Ketale; Ester; Heteroaryl, wie Furyl oder Thienyl; Alkanoxy, Acyl; Acyloxy; Nitro; Amino und Amido.
  • Die hier beschriebenen Acyl-Molekülgruppen und Acyloxy-Molekülgruppen enthalten Hydrocarbyl-, substituierte Hydrocarbyl- oder Heteroarylgruppen. Im Allgemeinen haben sie die Formeln -C(O)G bzw. -OC(O)G, worin G substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl, Hydrocarbyloxy, Hydrocarbylamino, Hydrocarbylthio oder Heteroaryl ist.
  • Die hier beschriebenen Ketal-Molekülgruppen haben die allgemeine Formel
    Figure 00220001
    worin X31, X32, X33 und X34 unabhängig Hydrocarbyl-, substituierte Hydrocarbyl- oder Heteroarylgruppen sind. Sie können wahlweise mit den verschiedenen hier definierten Substituenten substituiert sein. Die Ketal-Molekülgruppen sind vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Alkenyl und bevorzugter substituiertes oder unsubstituiertes niederes (C1-C6)-Alkyl. Diese Ketal-Molekülgruppen können ferner Zucker und substituierte Zucker umfassen und schließen aus Zuckern und substituierten Zuckern, wie Glucose und Xylose hergestellte Ketalgruppen ein. Wenn eine Ketal-Molekülgruppe in ein Taxan der vorliegenden Erfindung als eine C(7)-Hydroxy-Schutzgruppe eingebaut wird, dann stellt X31 oder X32 die Taxan-Molekülgruppe dar.
  • Die hier beschriebenen Acetal-Molekülgruppen haben die allgemeine Formel
    Figure 00220002
    worin X31, X32 und X33 unabhängig Hydrocarbyl-, substituierte Hydrocarbyl- oder Heteroaryl-Molekülgruppen sind. Sie können wahlweise mit den verschiedenen, hier definierten, von Hydroxyl verschiedenen Substituenten substituiert sein. Die Acetal-Molekülgruppen sind vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Alkenyl und insbesondere substituiertes oder unsubstituiertes niederes (C1-C6)- Alkyl. Diese Acetal-Molekülgruppen können ferner Zucker oder substituierte Zucker umfassen und schließen Acetal-Molekülteile ein, die aus Zuckern oder substituierten Zuckern, wie Glucose und Xylose hergestellt wurden. Wenn ein Acetal-Molekülteil in ein Taxan der vorliegenden Erfindung als eine C(7)-Hydroxy-Schutzgruppe eingebaut wird, dann stellt X31 oder X32 den Taxan-Molekülteil dar.
  • Die hier benutzte Bezeichnung „Taxan" bezeichnet Verbindungen, die die Ringe A, B und C enthalten (mit der hier angegebenen Nummerierung der Ringstellungen):
    Figure 00230001
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1
  • A. Selektive Acylierung einer C(10)-Hydroxylgruppe:
  • 10-Cbz-10-DAB. Einer Lösung von 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) in THF (1 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N2 Dibenzylpyrocarbonat (320 mg, 1,1 mmol, 20 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:1) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 10-Cbz-10-DAB als farblosen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 37 mg (98%). Schmpkt. 205-206°C [α]Hg-63° (CHCl3, C = 0,41); 3H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16), 1,58 (s, 1H, 1-OH), 1,71 (s, 3 H, Me19), 1,89 (ddd, J = 14,7, 10,9, 2,3 Hz, 1H, H6b), 2,00 (d, J = 5,1 Hz, 1H, 13-OH), 2,08 (d, J = 1,0, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (m, 2H, H14a, H14b), 2,43 (d, J = 4,1 Hz, 1H, 7-OH), 2,58 (ddd, J = 14,7, 9,6, 6,6 Hz, 1H, H6a), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 4,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H20a), 4,44 (ddd, J = 10,9, 6,6, 4,1 Hz, 1H, H7), 4,89 (m, 1H, H13), 4,98 (dd, J = 9,6, 2,3 Hz, 1H, H5), 5,23 (d, J = 12,1, 1H, CHH'OC(O)), 5,26 (d, J = 12,1, 1 H, CHH'OC(O)), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 6,19 (s, 1H, H10), 7,35-7,44 (m, 5H, PhCH2O), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,6 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (d, J = 8,1, 1,0 Hz, 2 H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 9,1 (Me(19)), 15,3 (Me(18)), 20,7 (4-Ac), 22,3, 26,7 (Me16, Me17), 35,5 (C(6)), 38,6 (C(14)), 42,5 (C(15)), 46,1 (C(3)), 58,7 (C(8)), 67,9 (C(13)), 70,5 (OCH2Ph), 72,2, 75,0, 76,5 (C(7)), C(2), C(20)), 79,0, 79,1 (C(1), C(10)), 80,9 (C(4)), 84,5 (C(5)), 128,6, 128,8, 129,7, 130,3, 131,9, 133,8 (OCH2Ph, Benzoat), 135,1 (C(11)), 147,5 (C(12)), 155,6 (OC(O)O), 167,4 Benzoat), 171,0 (4-Ac), 204,7 (C(9)) ppm. Anal. berechnet für C37H42O12·1/2H2O: C, 64,62; H, 6,30, gefunden: C, 64,34; H, 6,31.
  • 10-Alloc-10-DAB. Einer Lösung von 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) in THF (1 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N2 Diallylpyrocarbonat (366 ml, 2,2 mmol, 40 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die TLC-Analyse zeigte die Anwesenheit des gewünschten Produkts zusammen mit nicht umgesetztem Ausgangsmaterial an. EtOAc (20 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:1) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 10-Alloc-10-DAB als einen farblosen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 23 mg (67%, 95% bei dem Umsatz von 70%). Das gewonnene 10-DAB, 9 mg (30%). 10-Alloc-10-DAB: Schmpkt. 201-203°C [α]Hg-81° (CHCl3, C = 0,53); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (s, 3H, Me17), 1,12 (s, 3H, Me16), 1,60 (s, 1H, 1-OH), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,87 (ddd, J = 14,7, 11,0, 2,1 Hz, 1H, H6b), 2,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H, 13-OH), 2,08 (d, J = 1,2, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,29 (m, 2H, H14a, H14b), 2,47(d, J = 4, 2 Hz, 1H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,6, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,86(d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,16(d, J = 8,4 Hz, 1H, H20b), 4,31(d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,44 (ddd, J = 11,0, 6,7, 4,2 Hz, 1H, H7), 4,70 (br d, J = 5,9 Hz, 2H, CHH'=CHCH2O), 4,90 (m, 1H, H13), 4,97 (dd, J = 9,6, 2,1Hz, 1H, H5), 5,32 (dd, J = 10,4, 1,2 Hz, 1 H, CHH'=CHCH2O), 5,42 (dd, J = 17,2, 1,2 Hz, 1H, CHH'=CHCH2O), 5,63(d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 5,98 (ddt, J = 17,2, 10,4, 5,9 Hz, 1H, CHH'= CHCH2O), 6,16 (s, 1H, H10), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz. 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11(d, J = 8,1, 1,2 Hz, 2 H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 9,1(Me(19)), 15,3(Me(18)), 20,7(4-Ac), 22,3, 26,7(Me16, Me17), 35,5(C(6)), 38,6(C(14)), 42,5(C(15)), 46,1(C(3)), 58,7(C(8)), 67,9(C(13)), 69,3(CH2=CHCH2O), 72,1, 75,0, 76,5(C(7)), C(2), C(20)), 79,0, 79,1 (C(1), C(10)), 80,9(C(4)), 84,5(C(5)), 119,6(CH2=CHCH2O), 128,8, 129,7, 130,3, 133,8(Benzoat), 131,4, 131,9(CH2=CHCH2O, C(11)), 147,5 (C(12)), 155,4(OC(O)O), 167,4 Benzoat), 170,9(4-Ac), 204,7(C(9)) ppm. Anal. berechnet für C33H40O12: C, 63,05; H, 6,41, gefunden: C, 62,77; H, 6,48.
  • B. Selektive Acylierung einer C(10)-Hydroxylgruppe unter Benutzung von ZnCl2:
  • Baccatin III. Einer Lösung von 10-DAB (100 mg, 0,184 mmol) in THF (6 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N2 ein Gemisch aus Essigsäureanhydrid (6,5 ml) und ZnCl2/THF-Lösung (0,5 M, 726 ml, 0,368 mmol, 2 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (100 ml) verdünnt, mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (40 ml × 3) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen 1:1) als Elutionsmittel gereinigt und im Vakuum getrocknet, um Baccatin III als einen farblosen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 100 mg (93%) Schmpkt. 237-238°C zersetzl. (Ber. 236-238°C zersetzl.); [α]Hg-63° (CH3OH C = 0,45) (ber. [α]D-54°, CH3OH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (s, 6H, Me16, Me17), 1,61 (s, 1H, 1-OH), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,87 (ddd, J = 14,7, 10,9, 2,1 Hz, 1H, H6b), 2,05(d, J = 3,8 Hz, 1H, 13-OH), 2,05 (s, 3H, Me18), 2,24 (s, 3H, 10-Ac), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30(m, 2H, H14a, H14b), 2,47(d, J = 4,2 Hz, 1H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,4, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,89(d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,16(d, J = 8,4 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,47 (ddd, J = 10,9, 6,7, 4,2 Hz, 1H, H7), 4,90(m, 1H, H13), 4,99 (dd, J = 9,4, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,63(d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 6,33 (s, 1H, H10), 7,48 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,61 (dd, J = 7,8, 7,4 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11(d, J = 7,4, 2H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3), δ 9,4(Me(19)), 15,6(Me(18)), 20,9(4-Ac, 10-Ac), 22,6, 27,0(Me16, Me17), 35,6(C(6)), 38,6(C(14)), 42,7(C(15)), 46,1(C(3)), 58,8(C(8)), 68,0(C(13)), 72,3, 75,0, 76,2, 76,4(C(7), C(2), C(10), C(20), 79,1(C(1)), 80,9 (C(4)), 84,5(C(5)), 128,6, 129,4, 130,1, 133,7 (Benzoat), 132,0(C(11)), 146,3(C(12)), 167,1(Benzoat), 170,7, 171,3(10-Ac, 4-Ac), 204,1(C(9)) ppm.
  • 10-Chloracetyl-10-DAB. Einer Lösung von 10-DAB (116 mg, 0,21 mmol) in THF (3 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N2 über eine Spritze ein Gemisch aus Chloressigsäureanhydrid (2,8 g, 16,3 mmol, 78 Äquiv.) und ZnCl2/THF-Lösung (0,5 M, 0,85 ml, 0,42 mmol, 2 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus EtOAc (200 ml) und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (100 ml × 3) extrahiert. Die organische Lösung wurde vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert.
  • Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie mit EtOAc:Hexanen 1:1) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 10-Chloracetyl-10-DAB als farblosen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 123 mg (93%). Schmpkt. 231-233°C zers.; [α]Hg-66°(EtOAc, C = 0,45) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (s, 3H, Me17), 1,12 (s, 3H, Me16), 1,63 (s, 1 H, 1-OH), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,89 (ddd, J = 14,6, 10,9, 2,1 Hz, 1H, H6b), 2,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,2, 3H, Me18), 2,12(d, J = 4,5 Hz, 1H, 7-OH), 2,29 (s, 3H, 4-Ac), 2,30(m, 2H, H14a, H14b), 2,58 (ddd, J = 14,6, 9,7, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,88(d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,16(d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,27 (br s, 2H, ClCH2), 4, 31(d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,44 (ddd, J = 10,9, 6,7, 4,5 Hz, 1H, H7), 4,90(m, 1H, H13), 4,98 (dd, J = 9,7, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,64 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 6,41 (s, 1H, H10), 7,49 (dd, J = 7,9, 7,4 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,61 (tt, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (d, J = 7,9, 1,3 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 9,3(Me(19)), 15,3(Me(18)), 20,6(4-Ac), 22,3, 26,7(Me16, Me17), 35,8(C(6)), 38,6(C(14)), 40,5(ClCH2), 42,6(C(15)), 46,2(C(3)), 58,8(C(8)), 68,0(C(13)), 72,0, 75,0, 75,9(C(7), C(2), C(10), C(20)), 79,0(C(1)), 80,9(C(4)), 84,4(C(5)), 128,8, 129,7, 130,3, 133,9 (Benzoat), 131,8(C(11)), 147,1(C(12)), 167,4, 167,7(ClCH2C(O)O, Benzoat), 171,0(4-Ac), 203, 7(C(9)) ppm. Anal. ber. für C31H37ClO11·H2O: C, 58,26, H, 6,15. Gefunden: C, 58,26; H, 6,07.
  • 10-PropionyZ-10-DAB. Einer Lösung von 10-DAB (47 mg, 0,086 mmol) in THF (2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N2 ein Gemisch aus Propionsäureanhydrid (4 ml) und ZnCl2/THF-Lösung (0,5 M, 350 ml, 0,173 mmol, 2 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (150 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (50 ml × 3) und Salzlösung erschöpfend gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:1) als Elutionsmittel gereinigt und im Vakuum getrocknet, um 10-Propionyl-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 48 mg (93%), Schmpkt. 212-213°C zers.; [α]Hg-96° (CHCl3, C = 0,78) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (s, 6 H, Me16, Me17), 1,24(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH3CH2), 1,60 (s, 1H, 1-OH), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,87 (ddd, J = 14,7, 10,9, 2,2 Hz, 1H, H6b), 2,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H, 13-OH), 2,06 (d, J = 1,3 Hz, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (d, J = 7,5 Hz, 2H, H14a, H14b), 2,51 (d, J = 4, 1 Hz, 1 H, 7-OH), 2,55 (q, J = 7,6, 2H, CH3CH2), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,5, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,90 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 4,16 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H H20b), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,48 (ddd, J = 10,9, 6,7, 4,1 Hz, 1H, H7), 4,90(m, 1H, H13), 4,99 (dd, J = 9,5, 2,2 Hz, 1H, H5), 5, 63(d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 6,34 (s, 1H, H10), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,61 (tt, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 8,8 (CH3CH2), 9,2 (Me(19)), 15,2(Me(18)), 20,7(4-Ac), 22,3, 26,8, 27,4(Me16, Me17, CH3CH2), 35,5(C(6)), 38,7(C(14)), 42,6(C(15)), 46,1(C(3)), 58,7(C(8)), 67,9(C(13)), 72,3, 75,1, 76,1, 76,5(C(7), C(2), C(10), C(20)), 79,1(C(1)), 80,9(C(4)), 84,4(C(5)), 128,7, 129,7, 130,3, 133,8(Benzoat), 132,3(C(11)), 146,5(C(12)), 167,4(Benzoat), 170,9, 174, 9(4-Ac, 10-C(O)O), 204, 6(C(9)) ppm. Anal. ber. für C32H40O11 C, 63,99, H, 6,71. Gefunden: C, 63,81; H, 6,80.
  • C. Selektive Acylierung einer C(10)-Hydroxylgruppe unter Benutzung von CeCl3:
  • Allgemeine Arbeitsweise: Einer Lösung von 10-DAB in THF (20 ml je mmol 10-DAB) wurde unter N2 CeCl3 und das geeignete Anhydrid oder Pyrocarbonat (Mengen in Tabelle 1 angegeben) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C gerührt und durch TLC-Analyse überwacht. Als diese Analyse die vollständige Umsetzung anzeigte (Zeit in Tabelle 1 angegeben), wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc verdünnt und 3 × mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinigten Bicarbonat-Waschlösungen wurden 3 × mit EtOAc extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Kurzwegchromatographie gereinigt. Eine weitere Reinigung wurde falls erforderlich durch Umkristallisation aus EtOAc/Hexan durchgeführt. Tabelle 1 – Mit CeCl3 katalysierte Acylierung von 10-DAB
    Figure 00280001
    • 10-Butyry1-10-DAB. Schmpkt. 145-149°C; [α]Hg-86,6° (CHCl3, c = 1) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,13-8,11 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 6,35 (1H, s), 5,64 (1H, d, J 7,0Hz), 4,99 (1H, d, J 7,7 Hz), 4,90 (1H, m), 4,48 (1H, m), 4,31 (1H, d, J 8,3Hz), 4,18 (1H, d, J 8,3Hz), 3,91 (1H, d, J 7,0Hz), 2,60-2,42 (4H, m), 2,36-2,26 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,06 (3H, d, J 1,0Hz), 1,88 (1H, ddd, J 1,9, 10,9, 13,0Hz), 1,76 (2H, hex, J 7,4Hz), 1,68 (3H, s), 1,12 (6H, s) und 1,04 (3H, t, J 7,4Hz), 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 204,2, 173,9, 170,6, 167,1, 146,2, 133,7, 132,0, 130,1, 129,4, 128,6, 84,5, 88,9, 79,1, 76,5, 76,0, 75,0, 72,3, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,7, 37,1, 36,2, 35,6, 30,6, 27,0, 22,6, 20,9, 18,4, 17,8, 15,5, und 9,4, Anal. ber. für C33H42O11: C, 64,48, H, 6,89. Gefunden: C, 63,67; H, 7,01.
    • 10-Isobutyryl-10-DAB. Schmpkt. 143°C; [α]Hg-62,6°(CHCl3, c = 0,075) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz,): δ 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,62 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 6,33 (1H, s), 5,65 (1H, d, J 7,3 Hz), 5,00 (1H, d, J 7,9 Hz), 4,91 (1H, m), 4,48 (1H, ddd, J 4,3, 6,7,11,OHz), 4,31 (1H, d, J 8,6Hz), 4,18 (1H, d, J 8,6Hz), 3,91 (1H, d, J 7,3Hz), 2,74 (1H, pent, J 6,7Hz), 2,57 (1H, m), 2,51 (1H, d, J 4,3Hz), 2,31 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,01 (1H, d, J 5,5Hz), 1,90 (1H, ddd, J 2,3, 11,0, 14,6Hz), 1,68 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,51 (3H, s), 1,33 (3H, d, J 6,7Hz), 1,26 (3H, d, J 6,7Hz), 1,13 (3H, s) und 1,12 (3H, s) 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 204,1, 177,2, 170,6, 167,1, 146,2, 133,7, 132,1, 130,1, 129,4, 128,6, 95,5, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 75,8, 74,9, 72,3, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,7, 35,6, 34,1, 27,0, 22,6, 20,9, 19,2, 18,7, 15,5 und 9,4, Anal. ber. für C33H42O11·0,5H2O: C, 64,48, H, 6,89. Gefunden: C, 63,05; H, 6,70.
    • 10-Benzoyl-10-DAB. 1H NMR (CDCl3, 500MHz,): δ 8,15-8,11 (4H, m), 7,64-7,6 (2H, m), 7,52-7,48 (4H, m), 6,62 (1H, s), 5,7 (1H, d, J 7,1 Hz), 5,02 (1H, d, J 7,7 Hz), 4,94 (1H, m), 4,57 (1H, ddd, J 4,4, 7,1, 11,0Hz), 4,33 (1H, d, J 8,2Hz), 4,20 (1H, d, J 8,3Hz), 3,99 (1H, d, J 6,6Hz), 2,62 (1H, ddd, J 6,6, 9,3, 14,8), 2,55 (1H, d, J 4,4Hz), 2,35 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,13 (3H, d, J 1,1Hz), 2,03 (1H, d, J 4,9Hz), 1,91 (1H, ddd, J 2,2, 11,0, 13,2Hz), 1,71 (3H, s), 1,65 (1H, s), 1,25 (3H, s) und 1,21 (3H, s), 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 204,0, 170,7, 167,1, 166,5, 146,5, 133,7, 133,6, 132,0, 130,1, 129,9, 129,4, 129,3, 128,7, 128,5, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 75,0, 72,4, 68,1, 58,8, 46,3, 42,8, 38,7, 35,8, 29,7, 27,2, 22,6, 21,2, 15,6 und 9,5, Anal. ber. für C35H40O11: C. 66,66, H, 6,22. Gefunden: C, 66,46; H, 6,19.
    • 10-trans-Crotony1-10-DAB. 1H NMR (CDCl3, 500MHz,): δ 8,13 (2H, d, J 7,1Hz), 7,62 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 7,11 (1H, m), 6,42 (1H, s), 6,02 (1H, dq, J 1,7, 15,4Hz), 5,66 (1H, d, J 7,1Hz), 4,99 (1H, dd, J 2,0, 9,6Hz), 4,91 (1H, t, J 7,6Hz), 4,50 (1H, dd, J 7,1, 10,8Hz), 4,31 (1H, d J 8,3Hz), 4,19 (1H, d, J 8,3Hz), 3,93 (1H, d, J 7,1Hz), 2,61-2,55 (2H, m), 2,33-2,31 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,07 (3H, d, J 1,5Hz), 1,95 (3H, dd, J 1,6, 6,8Hz), 1,89 (1H, ddd, J 2,3, 11,0, 13,4Hz), 1,68 (3H, s), 1,15 (3H, s) und 1,14 (3H, s), 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 212,4, 181,0, 170,8, 167,3, 166,5, 146,4, 133,8, 132,3, 130,2, 129,5, 128,7, 121,9, 116,0, 84,7, 84,6, 80,9, 79,2, 77,2, 75,9, 75,1, 72,4, 68,1, 58,8, 46,1, 42,7, 38,6, 35,6, 27,0, 20,9, 18,0, 15,4 und 9,3, Anal. ber. für C33H40O11: C, 64,69, H, 6,58. Gefunden: C, 63,93; H, 6,61.
    • 10-Cyclopropanoy1-10-DAB. 1H (CDCl3, 500MHz,): δ 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,62 (1H, t, J 7,5Hz), 7,49 (2H, t, J 7,7Hz), 6,35 (1H, s), 5,65 (1H, d, J 7,0Hz), 4,99 (1H, app-d, J 8,2Hz), 4,91 (1H, m), 4,46 (1H, ddd, J 4,1, 6,8, 10,8Hz), 4,31 (1H, d, J 8,1Hz), 4,18 (1H, d, J 8, 1Hz), 3,90 (1H, d, J 7,0Hz), 2,56 (1H, m), 2,51 (1H, d, J 4,1Hz), 2,31 (2H, m), 2,07 (3H, d, J 1,0Hz), 2,00 (1H, d, J 4,9Hz), 1,87 (1H, ddd, J 2,1, 10,8, 14,6Hz), 1,79 (1H, ddd, J 3,4, 7,9, 12,4Hz), 1,68 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,16-1,14 (2H, m), 1,13 (6H, s) und 1,01-097 (2H, m), 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 204,3, 175,2, 170,6, 167,1, 146,4, 133,7, 132,0, 130,1, 129,4, 128,6, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 76,0, 74,9, 72,4, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,6, 35,6, 34,0, 27,0, 25,6, 24,9, 22,6, 21,0, 15,6, 13,1, 9,4 und 9,1, Anal. ber. für C33H40O11: C, 64,69, H, 6,58. Gefunden: C, 64,47; H, 6,66.
    • 10-Ethoxycarbonyl-10-DAB. Schmpkt. 214-215°C, [α]Hg-81°(CHCl3, c = 0,35), 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,13 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 1,38 (t J = 7,1Hz, 3H, CH3CH2), 1,59 (s, 1H, 1-OH), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,88 (ddd, J = 14,6, 10,5, 2,1 Hz, 1H, H6b), 2,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,10 (d, J = 1,4 Hz, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (m, 2H, H14a, H14b), 2,46 (d, J = 4, 2 Hz, 1H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,6, 9,6, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 4,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,23-4,33 (m, 2H, CH3CH2), 4,44 (ddd, J = 10,5, 6,7, 4,2 Hz, 1H, H7), 4,90 (m, 1H, H13), 4,98 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 6,17 (s, 1H, H10), 7,48 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2 H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 9,2, 14,0, 15,5, 20,8, 22,4, 26,7, 35,4, 38,5, 42,4, 46,0, 58,6, 65,0, 67,7, 72,2, 74,9, 76,4, 78,7, 79,0, 80,6, 84,4, 128,7, 129,4, 130,1, 131,5, 133,7, 147,5, 155,4, 167,1, 170,8, 204,7 ppm.
    • 10-Methoxycarbonyl-10-DAB. Schmpkt. 218-219°C, [α]Hg-83° (CHCl3, c = 0,58), 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,12 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16), 1,59 (s, 1H, 1-OH), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,88 (ddd, J = 14,7, 10,8, 1,8 Hz, 1H, H6b), 2,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,10 (d, J = 1,4 Hz, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30(m, 2H, H14a, H14b), 2,40 (d, J = 4,1 Hz, 1H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,7, 6,6 Hz, 1H, H6a), 3,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 3,88 (s, 3H, MeOC(O)), 4,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,44 (ddd, J = 10,8, 6,6, 4,1 Hz, 1H, H7), 4,90 (m, 1H, H13), 4,98 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1H, H5), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 6,17 (s, 1H, H10), 7,48 (t, J = 8,2, 7,3 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,61 (tt, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11(d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 9,2, 15,5, 20,7, 22,4, 26,7, 35,5, 38,5, 42,4, 46,0, 55,4, 58,6, 65,0, 67,7, 72,1, 74,8, 76,4, 78,9, 79,0, 80,6, 84,4, 128,7, 129,4, 130,1, 131,4, 133,7, 147,5, 155,9, 167,1, 170,8, 204,6 ppm.
    • 10-tBoc-10-DAB. Schmpkt. 193-194°C, [α]Hg-82° (CHCl3, c = 0,33), 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,13 (s, 6H, Me17, Me16), 1,48 (s, 9H, tBuO), 1,58 (s, 1H, 1-OH), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,88 (ddd, J = 14,9, 11,0, 2,2 Hz, 1H, H6b), 1,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,08 (d, J = 1,4 Hz, 3 H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (m, 2H, H14a, H14b), 2,56 (ddd, J = 14,9, 9,6, 6,9 Hz, 1H, H6a), 2,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H, 7-OH), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 4,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,46 (ddd, J = 11,0, 6,9, 3,6 Hz, 1H, H7), 4,90(m, 1 H, H13), 4,99 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H, H5), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 6,11 (s, 1H, H10), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (dd, J = 7,8, 1,3Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 9,2, 15,6, 20,9, 22,4, 26,8, 27,5, 35,3, 38,5, 42,5, 45,9, 58,7, 67,9, 72,3, 74,7, 76,4, 78,0, 79,2, 80,8, 83,8, 84,5, 128,7, 129,4, 130,1, 131,8, 133,7, 147,3, 154,0, 167,2, 170,8, 205,0 ppm.
  • D. Selektive Carbamoylierung einer C(10)-Hydroxylgruppe:
  • Allgemeine Arbeitsweise für die selektive Carbamoylierung der C(10) -Hydroxylgruppe des 10-DABt Eine Lösung von 0,061 mmol (1,1 mmol Äguiv.) des Isocyanats in 2 ml THF wurde bei 0°C unter Stickstoff einem Gemisch aus 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) und CuCl (5,5 mg, 0,055 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde die in Tabelle 2 angegebene Zeit gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmt, und die Rührung wurde die in Tabelle 2 angegebene Zeit fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt, und das Gemisch wurde 3 × mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger NaCO3-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Produkt wurde durch Kurzwegchromatographie mit EtOAc/Hexan 2:1 als Elutionsmittel gereinigt. Tabelle 2 – Carbamoylierung des 10-DAB
    Figure 00310001
    • 10-Ethylcarbamoyl-0-DAB. Schmpkt. 241-243°C, [α]Hg-92,0° (CHCl3, c = 0,5) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (2H, d, J 7,1Hz), 7,63 (1H, m), 7,52-7,48 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,63 (1H, d, J 6,9Hz), 5,01 (1H, dd, J 1,9, 9,6Hz), 4,97 (1H, m), 4,91 (1H, m), 4,50 (1H, ddd, J 3,7, 6,5, 10,5Hz), 4,31 (1H, d, J 8,3Hz), 4,17 (1H, d, J 8, 3Hz), 3, 88 (1H, d, J 7,0Hz), 3,32-3,25 (2H, m), 3,10 (1H, d, J 3,7Hz), 2,56 (1H, ddd, J 6,8, 9,8, 14,8Hz), 2,31 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,88 (1H, ddd, J 2,2, 11,0, 13,3Hz), 1,67 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,19 (3H, t, J 7,2Hz) und 1,10 (6H, s), Anal. ber. für C32H40NO11: C, 62,43, H, 6,71. Gefunden: C, 61,90; H, 6,77.
    • 10-Butylcarbamoy1-10-DAB. [α]Hg-89,6° (CHCl3, c = 0,25) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,61 (1H, m), 7,51-7,45 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,64 (1H, d, J 6,7Hz), 5,00 (1H, d, J 8,0Hz), 4,91 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,31 (1H, d, J 8,5Hz), 4,19 (1H, d, J 8,5 Hz), 3,89 (1H, d, J 6,7Hz), 3,25-3,23 (2H, m), 3,04 (1H, m), 2,56 (1H, ddd, J 6,7, 9,7, 14,7Hz), 2,30 (1H, d, J 7,9Hz), 2,28 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,99 (1H, d, J 4,9 Hz), 1,88 (1H, ddd, J 2,5, 11,0, 13,4Hz), 1,68 (3H, s), 1,59 (1H, s), 1,55 (2H, b), 1,42-1,7 (2H, m), 1,11 (6H, s) und 0,95 (3H, t, J 7,6Hz), Anal. ber. für C34H44NO11: C, 63,44, H, 7,05. Gefunden: C,62, 64; H, 7,01.
    • 10-Phenylcarbamoy1-10-DAB. Schmpkt. 178-180°C, [α]Hg-93,0° (CHCl3, c = 0,5); 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 8,13 (2H, d, J 6,9Hz), 7,63 (1H, t, J 7,4Hz), 7,51 (2H, t, J 7,6Hz), 7,42 (1H, d, J 7,8Hz), 7,36-7,32 (2H, m), 7,12 (1H, t, J 7,4Hz), 6,87 (1H, b), 6,38 (1H, s), 5,66(1H, d, J 7,0Hz), 5,02 (1H, app d, J 7,8Hz), 5,93 (1H, m), 4,52 (1H, ddd, J 3,8, 6,5, 10, 5Hz), 4,33 (1H, d, J 8,3Hz), 4,18 (1H, d, J 8,3Hz), 3,91 (1H, d, J 7,0Hz), 2,83 (1H, d, J 4,0Hz), 2,59 (1H, ddd, J 6,5, 9,4, 14,5Hz), 2,33 (1H, m), 2,29(3H, s), 2,12 (3H, d, J 1,4Hz), 2,04 (1H, d, J 5,1Hz), 1,89 (1H, ddd, J 2,2, 11,0, 14,4Hz), 1,69 (3H, s), 1,62 (1H, s), 1,15 (3H, s) und 1,13 (3H, s).
    • 10-Allylcarbamoy1-10-DAB. Schmpkt. 165-170°C, [α]Hg-80,0°(CHCl3, c = 0,25); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,62 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,89 (1H, m), 5,62 (1H, d, J 6,7Hz), 5,31 (1H, s), 5,19 (1H, d, J 9,8Hz), 5,08 (1H, m), 5,00 (1H, d, J 7,9Hz), 4,90 (1H, m), 4,49 (1H, ddd, J 3,7, 6,1, 10,4Hz), 4,31(1H, d, J 8,5Hz), 4,17 (1H, d, J 8,5Hz), 3,88-3,86 (2H, m), 3,03 (1H, d, J 3,7Hz), 2,55 (1H, ddd, J 6,7, 9,8, 15, 9Hz), 2,30 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,06 (1H, app d, J 4,9Hz), 1,87 (1H, ddd, J 1,8, 11,0, 14,0Hz), 1,67 (3H, s), 1,58 (1H, s) und 1,09 (6H, s), Anal. ber. für C33H40NO11: C, 63,15, H, 6,58. Gefunden; C, 61,73; H, 6,45.
  • Beispiel 2
  • Allgemeines Verfahren für die Herstellung von 7-Silyl-10-TES-10-DAB. Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-10-DAB, 7-t.-Butyldimethylsilyl-10-DAB oder 7-Dimethylisopropylsilyl-10-DAB, 7-t:-Butyldimethylsilyl-0°C unter N2 jeweils N,O-bis(Triethylsilyl)trifluoracetamid (5 Äquiv.) und eine katalytische Menge einer LiHMDS/THF-Lösung (5 Mol.-%) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:2) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 7,10-bis (Triethylsilyl)-10DAB (95% Ausbeute) bzw. 7-t.-Butyidimethylsilyl-10-triethylsilyl-10-DAB (98% Ausbeute) bzw. 7-Dimethylisopropylsilyl-10-triethylsilyl-10-DAB (94% Ausbeute) zu ergeben.
  • 7-Dimethylphenylsilyl-10-TBS-10-DAB. Einer Lösung von 7-Dimethylphenylsilyl-10-DAB (35 mg, 0,052 mmol) in THF (2 ml) wurden bei 0°C unter N2 N, O-bis(t.-Butyldimethylsilyl)trifluoracetamid (337 μl, 1,09 mmol, 20 Äquiv.) und eine katalytische Menge LiHMDS/THF-Lösung (1 M, 6 μl, 0,006 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 0°C gerührt, dann weitere 4 h auf Raumtemperatur erwärmt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegkolonnenchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:2) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 39 mg (92% Ausbeute) 7-Dimethylphenylsilyl-10-t.-butyldimethylsilyl-10-DAB zu ergeben.
  • Beispiel 3
  • Selektive Silylierung einer C(7)-Hydroxylgruppe
  • 7-TBS-10-DAB. Einem Gemisch aus 10-DAB (38 mg, 0,070 mmol), Imidazol (190 mg, 2,79 mmol, 40 Äquiv.) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (210 mg, 1,40 mmol, 20 Äquiv.) wurde unter N2 bei Raumtemperatur DMF (0,1 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt. EtOAc (20 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (200 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegkolonnenchromatographie unter Benutzung von 10% EtOAc-CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 7-TBS-10-DAB als weißen Feststoff zu ergeben. Ausbeute, 41 mg (90%). Schmpkt. 222-223°C [α]Hg-51° (CHCl3, c = 0, 36); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,05, 0,06 (2s, 6H, Me2Si), 0,83 (s, 9H, Me3C), 1,09 (s, 6H, Me16, Me17), 1,57 (s, 1H, 1-OH), 1,75 (s, 3H, Me19), 1,87 (ddd, J = 14,4, 10,6, 2,0 Hz, 1H, H6b), 2,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,3, 3H, Me18), 2,28 (m, 2H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3H, 4-Ac), 2,46 (ddd, J = 14,4, 9,6, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,96 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H3), 4,16(d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H, 10-OH), 4,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,38 (dd, J = 10,6, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,88 (m, 1H, H13), 4,96 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H, H5), 5,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H10), 5,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 7,47 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,1, 1,3 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ -5,8, -3,8 (Me2Si), 9,7(Me(19)), 14,8(Me(18)), 17,6(Me3C), 19,3(4-Ac), 22,4, 26,7(Me16, Me17), 25,4(Me3C), 37,4(C(6)), 38,7(C(14)), 42,7(C(15)), 47,0(C(3)), 58,0(C(8)), 68,0(C(13)), 73,1, 74,7, 75,0(C(7)), C(2), C(10), C(20)), 78,9(C(1)), 80,9 (C(4)), 84,3(C(5)), 128,8, 129,8, 130,3, 133,8 (Benzoat), 135,7(C(11)), 141,9(C(12)), 167,4(Benzoat), 171,2(4-Rc), 210,8(C(9)) ppm. Anal. berechnet für C35H50O10Si: C, 63,80; H, 7,65, gefunden: C, 63,72; H, 7,70.
  • 7-Dimethylphenylsily1-10-DAB. Zu einer THF-Lösung (3 ml) von 10-DAB (54 mg, 0,099 mmol) wurden unter N2 bei –20°C Pyridin (0,6 ml) und Dimethylphenylsilylchlorid (250 ml, 1,49 mmol, 15 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei –20°C gerührt. EtOAc (10 ml) und gesättigte, wässrige NaHCO3-Lösung (0,5 ml) wurden zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegkolonnenchromatographie unter Benutzung von EtOAc:CH2Cl2 (1:10) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 7-Dimethylphenylsilyl-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 62 mg (92%). Schmpkt. 219-220°C [α]Hg -28° (CHCl3, c = 0,27); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,35, 0,37 (2s, 6H, Me2Si), 1,05 (s, 3H, Me17) 1,06 (s, 3H, Me16), 1,54 (s, 1H, 1-OH), 1,73 (d, J = 1,1, 3H, Me18), 1,76 (s, 3H, Me19), 1,90 (ddd, J = 14,4, 10,6, 2,1 Hz, 1H, H6b), 1,93 (d, J = 5, 0 Hz, 1H, 13-OH), 2,23 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,25 (s, 3H, 4-Ac), 2,43 (ddd, J = 14,4, 9,6, 6,8 Hz, 1 H, H6a), 3,86 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H, 10-OH), 4,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,31 (dd, J = 10,6, 6,8 Hz, 1H, H7), 4,81 (m, 1H, H13), 4,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H, H10), 4,90 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 7,41, 7,53 (2 m, 5 H, C6H5), 7,46 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 2 H, Benzoat, m), 7,55 (tt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,09 (d, J = 8,0, 1,2 Hz, 2 H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ -1,8, -1,1 (Me2Si), 9,8(Me(19)), 14,4(Me(18)), 19,4(4-Ac), 22,3, 26,7(Me16, Me17), 37,2(C(6)), 38,6(C(14)), 42,6(C(15)), 46,7(C(3)), 58,0(C(8)), 68,0(C(13)), 73,2, 74,7, 75,0(C(7)), C(2), C(10), C(20)), 78,8(C(1)), 80,8(C(4)), 84,3(C(5)), 128,3, 128,8, 129,8, 130,2, 130,3, 133,65, 133,74(PhSi, Benzoat), 135,4(C(11)), 142,1(C(12)), 167,4(Benzoat), 171,0(4-Ac), 210,9(C(9)) ppm. Anal. ber. für C37H46O10Si·1/2H2O: C, 64,61; H, 6,89, gefunden: C, 64,72; H, 6,81.
  • 7-Dimethylisopropylsily1-10-DAB. Einer Lösung von 10-DAB (97 mg, 0,18 mmol) in Pyridin (1 ml) wurde unter N2 bei –10°C Dimethylisopropylsilylchlorid (580 ml, 3,57 mmol, 20 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei –10°C gerührt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (150 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegkolonnenchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:2) als Elutionsmittel gereinigt, um 7-Dimethylisopropyl-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 107 mg (93%). Schmpkt. 229-230°C [α]Hg-56° (CHCl3, c = 0,62); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,05, 0,06 (2s, 6H, Me2Si), 0,70 (m, 1H, CHSi) 0,90, 0,92 (2 dd, J = 7,4, 1,7, 6H, Me2CH), 1,09 (s, 6H, Me16, Me17), 1,56 (s, 1H, 1-OH), 1,74 (s, 3H, Me19), 1,89 (ddd, J = 14,4, 10,6, 2,1 Hz, 1H, H6b), 1,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,4, 3H, Me18), 2,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3H, 4-Ac), 2,44 (ddd, J = 14,4, 9,7, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H3), 4,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H, 10-OH), 4,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,38 (dd, J = 10,6, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,85 (m, 1H, H13), 4,95 (dd, J = 9,7, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H10), 5,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H2), 7,47 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ -4,6, -3,3(Me2Si), 9,7 (Me(19)), 14,8, 14,9 (CHSi, Me(18)), 16,4, 16,5 (Me2CH), 19,4 (4-Ac), 22,4, 26,7(Me16, Me17), 37,3 (C(6)), 38,7 (C(14)), 42,7(C(15)), 47,0(C(3)), 58,0(C(8)), 68,0(C(13)), 73,1, 74,7, 75,0(C(7)), C(2), C(10), C(20)), 78,9(C(1)), 80,9(C(4)), 84,3(C(5)), 128,8, 129,8, 130,3, 133,7 (Benzoat), 135,7(C(11)), 142,0(C(12)), 167,4(Benzoat), 171,1(4-Ac), 210,8(C(9)) ppm. Anal. ber. für C34H48O10Si· H2O: C, 61,61; H, 7,60, gefunden: C, 61,30; H, 7,35.
  • 7-Tribenzylsily1-10-DAB. Einem Gemisch aus 10-DAB (62 mg, 0,11 mmol), Imidazol (280 mg, 4,11 mmol, 36 Äquiv.) und Tribenzylsilylchlorid (364 mg, 1,14 mmol, 10 Äquiv.) wurde unter N2 DMF (0,4 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc (30 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (150 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde 2 × durch Kurzwegkolonnenchromatographie gereinigt, beim ersten Mal unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:2) als Elutionsmittel und beim zweiten Mal unter Benutzung von EtOAc:CH2Cl2 als Elutionsmittel, und über Nacht im Vakuum getrocknet, um das 7-Tribenzylsilyl-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 88 mg (91%). Schmpkt. 161-163°C, IR 3690, 2928, 2890, 1712, 1600cm–1, [α]Hg-46°(CHCl3, c = 0,46); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 (s, 3H, Me17, Me16), 1,56 (s, 1H, 1-OH), 1,71 (ddd, J = 14,2, 10,9, 2,0 Hz, 1H, H6b), 1,74 (s, 3H, Me19), 2,00 (d, J = 5,1 Hz, 1 H, 13-OH), 2,07 (ddd, J = 14,2, 9,6, 6,6Hz, 1H, H6a), 2,10 (d, J = 1,2, 3H, Me18), 2,12 (s, 6H, (PhCH2)3Si) 2,27 (d, J = 7,5 Hz, 2H, H14a, H14b), 2,27 (s, 3H, 4-Ac), 3,99 (d, J = 7,0Hz, 1H, H3), 4,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20b), 4,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H, 10-OH), 4,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,58 (dd, J = 10,9, 6,6 Hz, 1H, H7), 4,81 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H, H5), 4,89 (m, 1H, H13), 5,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H10), 5,61 (d, J = 7,0, Hz, 1H, H2), 6,93, 7,09, 7,20 (3 m, 15 H, (PhCH2)3Si), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,61 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,1, 1,3 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 9,9 (Me(19)), 15,0(Me(18)), 19,5(4-Ac), 22,4, 26,7 (Me16, Me17), 23,6 (Si(CH2Ph)3), 36,9(C(6)), 38,7 (C(14)), 42,7(C(15)), 46,8(C(3)), 58,0(C(8)), 68,0(C(13)), 74,4, 74,9, 75,0(C(7)), C(2), C(10), C(20)), 78,8(C(1)), 80,8(C(4)), 84,1(C(5)), 124,9, 128,7, 128,8, 129,1, 129,8, 130,3, 133,8 137,8(Si(CH2Ph)3, Benzoat), 135,5(C(11)), 142,2(C(12)), 167,4 (Benzoat), 170,9(4-Ac), 210,8(C(9)) ppm. Anal. ber. für C50H56O10Si·1/2H2O: C, 70,32; H, 6,73. Gefunden: C, 70,11; H, 6,57.
  • Beispiel 4
  • Selektive Acylerung von 10-Acyl-10-DAB
  • 10-Alloc-7-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-10-DAB. Einem Gemisch aus 10-Alloc-10-DAB (33 mg, 0,053 mmol) und DMAP (19,3 mg, 0,16 mmol, 3 Äquiv.) in Dichlormethan (4 ml) wurde unter N2 bei 0°C eine Dichlormethan-Lösung (1 ml) von p-Nitrobenzylchlorformiat (23 ml, 0,11 mmol, 2 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 0°C gerührt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegkolonnenchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:2) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 10-Alloc-7-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-10-DAB als einen farblosen Feststoff zu ergeben. Ausbeute, 34 mg (92%).
  • 7-Benzyloxycarbonyl-Baccatin III. Einer gerührten Lösung von Baccatin III (100 mg, 0,168 mmol) in Methylenchlorid wurde unter N2 bei Raumtemperatur 4-Dimethylaminopyridin (204 mg, 1,68 mmol) und dann Benzylchlorformiat (240 ml, 1,68 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach etwa 4 h war die Reaktion beendet. Das Gemisch wurde mit EtOAc (10 ml) verdünnt und in einen Trenntrichter übertragen, der 50 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 20 ml 50% EtOAc/Hexane gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine kurze Kolonne geschickt, um 115 mg (95%) eines weißen Feststoffes zu ergeben. Schmpkt. 245-248°C; [α]25 D-60,5° c (C = 0,007, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,10 (d, J = 9,6 Hz, 2H, o-Benzoat), 7,60-6,8 (m, 8H, Benzoat, Bn), 6,45 (s, 1H, H10), 5,63 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2b), 5,56 (dd, J = 10, 6,7, 2Hz, 1H, H7), 5,56 (dd, J = 18,5, 12,0 Hz, 2H, Bn), 4,97 (d, J = 10,6, 1H, H5), 4,87 (m, 1H, H13), 4,31(d, J = 10,5, 1H, H20a), 4,15 (d, J = 10,5, 1H, H20b), 4,02 (d, J = 6,9, 1H, H3), 2,61 (m, 1H, H6a), 2,30 (m, 2H, H14's), 2,29 (s, 3H, 4Ac), 2,18 (s, 3H, 10Ac), 2,15 (br s, 3H, Me18), 2,08 (d, J = 5,2 Hz, 130H), 1,94 (m, 1H, 6b), 1,79 (s, 3H, Me19), 1,58 (s, 1H, 10H), 1,14 (s, 3H, Me16), 1,09 (s, 3H, Me17).
  • 7-Allyl1oxycarbonyl-Baccatin III. Einer gerührten Lösung von Baccatin III (30 mg, 0,051 mmol) in Methylenchlorid (1 mL) wurden unter N2 bei Raumtemperatur 4-Dimethylaminopyridin (62,3 mg, 0,51 mmol) und dann Allylchlorformiat (54 ml, 0,51 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC verfolgt. Nach etwa 1,5 h war die Reaktion beendet. Das Gemisch wurde mit EtOAc (5 ml) verdünnt und in einen Trenntrichter übertragen, der 50 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 10 ml 50% EtOAc/Hexane gewaschen, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine kurze Kolonne geschickt, um 33,1 mg (97%) eines weißen Feststoffs zu ergeben. Schmpkt. 239-244°C; [α]25 D-61,5° c (0,01, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,12 (d, J = 8,3Hz, 2H, o-Benzoat), 7,66-7,45 (m, 3H, Benzoat) 6,43 (s, 1H, H10), 5,97 (m, 1H, int. Allyl), 5,64 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2b), 5,54 (dd, J = 10,5, 7,0 Hz, 1H, H7), 5,28 (m, 2H, ext. Allyl), 4,97 (d, J = 9,6 Hz, 1H, H5), 4,87 (m, 1H, H13), 4,67 (m, 2H, CH2Allyl), 4,31(d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,17 (d, J = 8,5, 1H, H20b), 4,02 (d, J = 7,0, 1H, H3), 2,64 (m, 1H, H6a), 2,30 (d, J = 8, OHz, 2H, H14's), 2,29 (s, 3H, 4Ac), 2,16 (s, 3H, 10Ac), 2,15 (br s, 3H, Me18), 2,01 (d, J = 5 Hz, 130H), 1,96 (m, 1H, 6b), 1,81 (s, 3H, Me19), 1,58 (s, 1H, 10H), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,02 (s, 3H, Me17).
  • Beispiel 5
  • Selektive Ketalisierung von 10-Acyl-10-DAB
  • 7-MOP-Baccatin III. Einer Lösung von Baccatin III (101 mg, 0,172 mmol) in THF (8 ml) wurden bei –20°C unter N2 2-Methoxypropen (0,66 ml, 6,89 mmol, 40 Äquiv.) und dann eine katalytische Menge Toluolsulfonsäure (0,1 M Lösung in THF, 43 μL, 0,004 mmol, 0,025 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei –20°C gerührt. Die TLC-Analyse zeigte den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials und die Bildung des gewünschten Produkts als das einzige Hauptprodukt an. Triethylamin (0,5 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit EtOAc (100 ml) verdünnt, mit gesättigter, wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, um 112 mg (99%) Rohprodukt zu ergeben. Die Umkristallisation des Rohprodukts aus EtOAc/Hexanen ergab 105 mg (93%) 7-MOP-Baccatin III als einen weißen Kristall, Schmpkt. 181-183°C; 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ 1,01 (s, 3H, Me17), 1,11 (br s, 1H, 13-OH), 1,28 (s, 3H, Me16), 1,39, 1,78 (2 s, 6H, Me2CO), 1,62 (s, 1H, 1-OH), 1,78 (s, 3H, 10-Ac), 1,92 (s, 3H, 4-Ac), 2,09 (s, 3H, Me18), 2,12 (s, 3H, Me19), 2,14 (ddd, J = 15,0, 10,9, 2,2 Hz, 1H, H6b), 2,18 (dd, J = 15,6, 9,4 Hz, 1H, H14b), 2,31 (dd, J = 15,6, 7,0 Hz, 1H, H14b), 2,97 (s, 3H, MeO), 3,15 (ddd, J = 15,0, 9,9, 6,7 Hz, 1H, H6a), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,24 (m, 1H, H13), 4,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,78 (dd, J = 10,9, 6,7Hz, 1H, H7), 4,97 (dd, J = 9,9, 2,2Hz, 1H, H5), 5,95 (d, J 7,0 Hz, 1H, H2), 6,79 (s, 1H, H10), 7,15 (m, 3H, Benzoat, m, p), 8, 28 (d, J = 8, 0 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm; Anal. ber. für C35H46O12: C, 63,82; H, 7,04. Gefunden: C, 63,72; H, 7,07.
  • Beispiel 7
  • Selektive Silylierung von 10-Acyl-10-DAB
  • 7-Dimethylisopropylsilyl-Baccatin III. Einer gerührten Lösung von Baccatin III (30 mg, 0,051 mmol) in Pyridin (0,6 ml) wurde bei 0°C unter N2 Chlordimethylisopropylsilan (160 μl, 1,02 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur gerührt, und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach etwa 1,5 h war die Reaktion beendet. Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde zu einem Trenntrichter übertragen, der 50 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 10 ml 50% EtOAc/Hexanen extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine kurze Silicagelkolonne geschickt, um 33,9 Mg (97%) eines weißen Feststoffs zu ergeben. Schmpkt. 204-207°C, [α]25 D-58,6° c (0,009, CHCl3), 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H, o-Benzoat), 7,60-7,20 (m, 3H, Benzoat), 6,4 (s, 1H, H10), 5,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2b), 4,95 (d, J = 4,9 Hz, 1H, H5), 4,84 (m, 1H, H13), 4,44 (dd, J = 10,4, 6,8Hz, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H3), 2,49 (m, 1H, H6a), 2,23 (m, 2H, H14's), 2,28 (s, 3H, 4Ac), 2,18 (br s, 3H, Me18), 2,17 (s, 3H, 10Ac), 2,01 (d, J = 5,0 Hz, 13 OH), 1,86 (m, 1H, 6b), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,61 (s, 1H, 10H), 1,20 (s, 3H, Me16), 1,05 (s, 3H, Me17), 0,87 (d, J = 7,1 Hz, 6H, i-pr), 0,73 (m, 1H, i-pr), 0,09 (s, 6H, Me2Si).
  • 7-Dimethylphenylsilyl-Baccatin III. Einer gerührten Lösung von Baccatin III (20 mg, 0,034 mmol) in THF (1,25 ml) wurden bei –10°C unter N2 Chlordimethylphenylsilan (68μl, 0,41 mmol) und dann Pyridin (250 ml, 3,1 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur gerührt, und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach etwa 1 Stunde war die Reaktion beendet. Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde in einen Trenntrichter übertragen, der 30 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 10 ml 50% EtOAc/Hexanen extrahiert, und die vereinigten -organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde dann durch eine kurze Silicagelkolonne geschickt, um 24,1 Mg (98%) eines weißen Feststoffs zu ergeben. Schmpkt. 210-213°C, [α]25 D-58,3° c (0, 005, CHCl3), 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H, o-Benzoat), 7,62-7,25 (m, 8H, Benzoat, Phenyl), 6,42 (s, 1H, H10), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2b), 4,84 (m, 1H, H5), 4,81 (m, 1H, H13), 4,46 (dd, J = 10,6, 6,9 Hz, 1H, H7), 4,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20b), 3,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 2,34 (m, 1H, H6a), 2,26 (d, J = 8 Hz, 2H, H14's), 2,24 (s, 3H, 4Ac), 2,15 (s, 3H, 10Ac), 2,02 (br d, J = 1Hz,3H, Me18), 1,93 (d, J = 5 Hz, 1H, 130H), 1,77 (m, 1H, 6b), 1,72 (s, 3H, Me19), 1,59 (s, 1H, 10H), 1,20 (s, 3H, Me16), 1,05 (s, 3H, Me17), 0,446 (s, 3H, Me Si), 0,335 (s, 3H, Me Si).
  • 7-Dimethylphenylsily1-10-Propiony1-10-DAB. Einer gerührten Lösung von 10-Propionyl-10-DAB (0,200 g, 0,333 mmol) in THF (12 ml) wurden bei –10°C Chlordimethylphenylsilan (0,68 ml, 4,00 mmol) und dann tropfenweise Pyridin (2,48 ml, 30,64 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten gerührt. Ethylacetat (20 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde in einen Trenntrichter übertragen, der 100 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 50% EtOAc/Hexanen (30 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Feststoff wurde dann durch Kurzwegkolonnenchromatographie unter Benutzung von 50% EtOAc/Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um 7-Dimethylphenylsilyl-10-propionyl-10-DAB (0,242 g, 99%) als einen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 0,34, 0,45 (2s, 6H, Me2Si), 1,05 (s, 3H, Me17) 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3CH2), 1,21 (s, 3H, Me16), 1,60 (s, 1H, 1-OH), 1,72 (s, 3H, Me19), 1,78 (ddd, J = 14,5, 10,0, 2,0 Hz, 1H, H6b), 2,04 (m, 1H, 13-OH), 2,05 (s, 3H, Me18), 2,27 (m, 2H, H14a, H14b), 2,25 (s, 3H, 4-Ac), 2,34 (ddd, J = 14,5, 9,5, 7,0 Hz, 1H, H6a), 2,42, 2,49 (2 dq, J = 16,5, 7,5 Hz, 6H, CH3CH2), 3,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H3), 4,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H20b), 4,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H20a), 4,47 (dd, J = 10,0, 7,0 Hz, 1H, H7), 4,82 (m, 1H, H13), 4,85 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H, H5), 5,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H2), 6,44 (s, 1H, H10), 7,32-7,36, 7,55-7,57 (2m, 5 H, PhSi), 7,46 (m, 2H, Benzoat, m), 7,59 (m, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm.
  • 7-Dimethylphenylsilyl-10-Cyclopropancarbonyl-10-DAB. Einer Lösung von 10-Cyclopropancarbonyl-10-DAB (680 mg, 1,1 mmol) in THF (25 ml) wurden bei –10°C unter N2 Pyridin (3,5 ml) und dann Chlorodimethylphenylsilan (1,8 ml, 11 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde gerührt, bis diese Reaktion beendet war. Dann wurde sie mit gesättigtem NaHCO3 (20 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet und filtriert. Die Konzentrierung des Filtrats in Vakuum mit anschließender Kurzwegchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) ergab 7-Dimethylphenylsilyl-10-cyclopropancarbonyl-10-DAB (816 mg, ~100%). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 0,32, 0,43 (2 s, 6H, Me2Si), 0,91, 1,00, 1,17 (3m, 5H, Cyclopropyl), 1,07 (s, 3H, Me17), 1,21 (s, 3H, Me16), 1,73 (s, 3H, Me19), 1,74 (s, 1H, 1-OH), 1,78 (ddd, J = 14,4, 10,5, 2,1 Hz, 1H, H6b), 2,04 (m, 1H, 13-OH), 2,05 (d, J = 1, 5 Hz, 3H, Me18), 2,24 (s, 3H, 4-Ac), 2,26 (m, 2H, H14a, H14b), 2,34 (ddd, J = 14,4, 9,5, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,87 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20b), 4,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,46 (dd, J = 10,5, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,82 (m, 1H, H13), 4,85 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 6,44 (s, 1H, H10), 7,32-7,36, 7,55-7,57 (2m, 5H, PhSi), 7,46 (m, 2H, Benzoat, m), 7,59 (m, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm.
  • Beispiel 8
  • 7-p-Nitrobenzyloxycarbony1-10-DAB. Einer THF-Lösung (1 ml) von 10-Alloc-7-p-nitrobenzyloxycarbonyl-10-DAB (34 mg, 0,048 mmol) wurden bei Raumtemperatur unter N2 eine THF-Lösung (1 ml) von Ameisensäure (19 ml, 0,48 mmol, 10 Äquiv.) und Butylamin (47 ml, 0,48 mmol, 10 Äquiv.) und dann Pd (PPh3)4 zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegkolonnenchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:2) als Elutionsmittel gereinigt und im Vakuum getrocknet, um 7-p- Nitrobenzyloxycarbonyl-10-DAB als einen farblosen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 28 mg (93%), [α]Hg-38° (CHCl3, c = 0,48); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (s, 3H, Me16), 1,09 (s, 3H, Me17), 1,55 (s, 1H, 1-OH), 1,86 (s, 3H, Me19), 2,01 (ddd, J = 14,4, 10,7, 2,0 Hz, 1H, H6b), 2,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,3, 3H, Me18), 2,28 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,30 (s, 3H, 4-Ac), 2,62 (ddd, J = 14,4, 9,5, 7,3Hz, 1H, H6a), 3,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H, 10-OH), 4,08 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 4,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20b), 4,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,88 (m, 1H, H13), 4,96 (dd, J = 9,5, 2,0Hz, 1H, H5), 5,19 (d, J = 13,3, 1H, CHH'OC(O)), 5,26 (d, J = 13,3, 1H, CHH'OC(O)), 5,36 (dd, J = 10,7, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H10), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,52 (d, J = 8,7, 2H, NO2C6H4), 7,61 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,1, 1,3 Hz, 2H, Benzoat, o), 8,26 (d, J = 8,7, 2H, NO2C6H4), ppm., 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 10,5(Me(19)), 14,6(Me(18)), 19,4(4-Ac), 22,2, 26,4(Me16, Me17), 33,2(C(6)), 38,7(C(14)), 42,4(C(15)), 46,5(C(3)), 56,5(C(8)), 67,9, 68,3(C(13), OCH2Ph-NO2-p), 74,7, 75,2, 76,8(C(7)), C(2), C(10), C(20)), 78,8 (C(1)), 80,4 (C(4)), 83,6(C(5)), 124,1, 128,4, 128,9, 130,3, 133,9, (OCH2Ph-NO2-p, Benzoat), 135,0(C(11)), 142,4, 143,0(OCH2Ph-NO2-p, C(12)), 154,2(OC(O)O), 167,3 (Benzoat), 171,1(4-Ac), 211,6(C(9)) ppm.
  • Beispiel 9
  • Selektive Veresterung des C-10-Hydroxyls von 10-DAB unter Benutzung der katalytischen DyCl3-Reaktion: Eine Lösung von Buttersäureanhydrid (0,55 mmol) in THF (1,32 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einem festen Gemisch von 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) und DyCl3 (1,3 mg, 10 Mol-% wrt 10-DAB) zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis sie durch TLC (2:1, EtOAc/Hexan) als beendet festgestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und 3 × mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die vereinigten Bicarbonat-Waschflüssigkeiten wurden 3 × mit EtOAc extrahiert; diese vereinigten organischen Flüssigkeiten wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde mit Hexanen verrieben, und die Mutterflüssigkeiten wurden abdekantiert. Die Kristallisation aus EtOAc/Hexanen ergab 10-Butyryl-10-DAB, das identisch mit dem war, das aus dem mit CeCl3 katalysierten Reaktionsgemisch isoliert wurde.
  • Beispiel 10
  • Selektive Veresterung des C-10-Hydroxyls von 10-DAB unter Benutzung der katalytischen YbCl3-Reaktion: Eine Lösung von Buttersäureanhydrid (0,55 mmol) in THF (1,32 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einem festen Gemisch aus 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) und YbCl3 (1,3 mg, 10 Mol-% wrt 10-DAB) zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Umsetzung durch TLC (2:1, EtOAc/Hexan) als beendet festgestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und 3 × mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die vereinigten Bicarbonat-Waschflüssigkeiten wurden 3 × mit EtOAc extrahiert; diese kombinierten organischen Flüssigkeiten wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde mit Hexanen verrieben, und die Mutterflüssigkeiten wurden abdekantiert. Die Kristallisation aus EtOAc/Hexanen ergab 10-Butyryl-10-DAB, das mit dem identisch war, das aus dem mit CeCl3 katalysierten Reaktionsgemisch isoliert wurde.
  • Im Hinblick auf das oben Gesagte ist ersichtlich, dass die verschiedenen Aufgaben der Erfindung erreicht werden.
  • Da bei den obigen Zusammensetzungen verschiedene Änderungen vorgenommen werden könnten, ohne von dem Erfindungsumfang abzugehen, soll die gesamte in der obigen Beschreibung enthaltene Materie als beispielhaft und nicht in einem einschränkenden Sinne interpretiert werden.

Claims (12)

  1. Verfahren zur Acylierung einer Hydroxygruppe an C(10) eines Taxans, bei dem man das Taxan mit einem unter Dicarbonaten, Thiodicarbonaten und Isocyanaten ausgewählten Acylierungsmittel in einem weniger als ein Äquivalent einer Base für jedes Äquivalent Taxan enthaltenden Reaktionsgemisch behandelt, um ein an C(10) acyliertes Taxan zu bilden.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Taxan Hydroxygruppen an C(7) und C(10) hat und das Acylierungsmittel selektiv mit der Hydroxygruppe an C(10) reagiert.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem das mit dem Acylierungsmittel umgesetzte Taxan 10-Deacetylbaccatin III ist.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das Taxan die Struktur
    Figure 00440001
    hat, worin R1 Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R14 oder R2 ein Carbonat bildet, R2 Keto, -OT2, Acyloxy ist oder zusammen mit R1 ein Carbonat bildet, R4 -OT4 oder Acyloxy ist, R7 Wasserstoff, Halogen, -OT7, -OCOZ7 oder -OCOOZ7 ist, R9 Wasserstoff, Keto, -OT9, -OCOZ7 oder -OCOOZ7 ist, R10 Hydroxy ist, R13 Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Keto oder
    Figure 00450001
    ist, R14 Wasserstoff, -OT14, Acyloxy ist oder zusammen mit R1 ein Carbonat bildet, T2, T4, T7, T9 und T14 unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe sind, X1 -OX6, -SX7 oder -NX8X9 ist, X2 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, X3 und X4 unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind, X5 -X10, -OX10, -SX10, -NX8X10 oder -SO2X11 ist, X6 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, eine Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht, X7 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-Schutzgruppe ist, X8 Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist, X9 eine Amino-Schutzgruppe ist, X10 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, X11 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, -OX10, oder -NX8X14 ist, und X14 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem R1 Hydroxy ist oder zusammen mit R14 oder R2 ein Carbonat bildet, R2 -OCOZ2, -OCOOZ2 ist oder zusammen mit R1 ein Carbonat bildet, R4 -OCOZ4 ist, R9 Wasserstoff oder Keto ist, R13 Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder
    Figure 00460001
    ist, R14 Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R1 ein Carbonat bildet, X1 -OX6 oder -NX8X9 ist, X2 Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist, X3 und X4 unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind, X5 -X10, -OX10 oder -NX8X10 ist, X6 eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, X8 Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist, X9 eine Amino-Schutzgruppe ist, X10 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, und Z2 und Z4 unabhängig Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem das Reaktionsgemisch eine Lewis-Säure enthält.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die Lewis-Säure unter den Halogeniden oder Triflaten der Gruppe IB, IIB, IIIB, IVB, VB, VIIB, VIII, IIIA, IVA, der Lanthaniden- und Actinidenelemente ausgewählt ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem die Lewis-Säure unter Zinkchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Certrichlorid, Kupfer(I)-chlorid, Lanthantrichlorid, Dysprosiumtrichlorid und Ytterbiumtrichlorid ausgewählt ist.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem das an C(10) acylierte Taxan eine Hydroxygruppe an C(7) hat und das Verfahren ferner die Behandlung des an C(10) acylierten Taxans mit einem Silylierungs mittel umfaßt, um die Hydroxygruppe an C(7) zu silylieren.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem das an C(10) acylierte Taxan eine Hydroxygruppe an C(7) hat und das Verfahren ferner die Behandlung des an C(10) acylierten Taxans mit einem Acylierungsmittel umfaßt, um die Hydroxygruppe an C(7) zu acylieren.
  11. Verfahren nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, bei dem das an C(10) acylierte Taxan Baccatin III ist.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem das an C(10) acylierte Taxan an C(13) einen Hydroxy-, Metalloxid- oder Ammoniumoxid-Substituenten aufweist und das Verfahren ferner die Stufe der Veresterung des an C(10) acylierten Taxans durch dessen Behandlung mit einem Seitenkettenvorprodukt umfaßt, das unter β-Lactamen, Oxazolinen, Oxazolidincarbonsäuren, Oxazolidincarbonsäureanhydriden und Isoserinderivaten ausgewählt ist.
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