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Hintergrund der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist allgemein auf ein Verfahren zur Herstellung
von Taxol und anderen Taxanen gerichtet und insbesondere auf ein
solches Verfahren, bei dem die Hydroxylgruppe eines Taxans an C(7)
oder C(10) selektiv derivatisiert wird.
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10-DAB
(1), das aus den Nadeln von taxus baccata L., der englischen Eibe,
extrahiert wird, ist zu einem Schlüsselausgangsmaterial bei der
Herstellung von Taxol und Taxotere geworden, die beide starke Antikrebsmittel
sind. Die Umsetzung von 10-DAB zu Taxol, Taxotere® und
anderen Taxanen mit Antitumoraktivität erfordert den Schutz oder
die Derivatisierung der Hydroxylgruppen an C(7) und C(10) mit nachfolgender
Veresterung der Hydroxylgruppe an C(13), um an dieser Position eine
geeignete Seitenkette anzuhängen.
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Bisher
beruhten die Strategien für
die Herstellung von Taxol und Taxolanalogen auf der Beobachtung von
Senilh et al. (C.R. Acad. Sci. Paris, II, 1981, 293, 501), dass
die relative Reaktionsfähigkeit
der vier Hydroxylgruppen des 10-DAB gegenüber Essigsäureanhydrid in Pyridin C(7)-OH > C(10)-OH > C(13)-OH > C(1)-OH ist. Denis,
et al. berichteten (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917), dass die
selektive Silylierung der C(7)-Hydroxylgruppe des 10-DAB mit Triethylsilylchlorid
in Pyridin 7-Triethylsilyl-10-Deacetylbaccatin (III) (2) in 85 %-iger
Ausbeute ergibt. Aufgrund dieser Berichte muss in den Verfahren,
bei denen eine Differenzierung der C(7)- und C(10)-Hydroxylgruppen erforderlich
ist (z. B. Herstellung von Taxol aus 10-DAB), die C(7)-Hydroxylgruppe geschützt (oder
derivatisiert) werden, bevor die C(10)-Hydroxylgruppe geschützt oder
derivatisiert wird. Z. B. kann Taxol hergestellt werden durch Behandlung
von 10-DAB mit Triethylsilylchlorid, um die C(7)-Hydroxylgruppe
zu schützen,
Acetylierung der C(10)-Hydroxylgruppe, Anhängen der Seitenkette durch
Veresterung der C(13)-Hydroxylgruppe und schließlich Entfernung der Schutzgruppen.
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Es
ist bekannt, dass Taxane mit verschiedenen an den C(10)- oder den
C(7)-Sauerstoff gebundenen Substituenten Antikrebsaktivität zeigen.
Zur Schaffung einer leistungsfähigeren
Synthese dieser Materialien wäre
es nützlich,
Methoden zu haben, die einen wirksameren und höher selektiven Schutz oder
eine wirksamere oder höher
selektive Derivatisierung der C(10)- und C(7)-Hydroxylgruppen erlauben.
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Summarischer Abriss der
Erfindung
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Unter
den Aufgaben der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung
hochwirksamer Verfahren zur Herstellung von Taxol und anderen Taxanen
durch selektive Derivatisierung der C(7)-Gruppe oder der C(10)-Hydroxylgruppe
des 10-DAB und anderer Taxane, insbesondere ein Verfahren, bei dem
die C(10)-Hydroxylgruppe vor der C(7)-Hydroxylgruppe geschützt oder derivatisiert wird;
und die Schaffung von an C(7) oder C(10) derivatisierten Taxanen.
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Kurz
gesagt ist daher die vorliegende Erfindung gerichtet auf ein Verfahren
für die
Acylierung der C(10)-Hydroxygruppe eines Taxans. Das Verfahren umfasst
die Bildung eines Reaktionsgemisches, das das Taxan und ein Acylierungsmittel
enthält,
das weniger als ein Äquivalent
einer Base für
jedes Äquivalent
Taxan enthält,
und das Reagieren lassen des Taxans mit dem Acylierungsmittel, um
ein an C(10) acyliertes Taxan zu bilden.
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Die
vorliegende Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Umsetzung
der C(7)-Hydroxygruppe eines 10-Acyloxy-7-hydroxytaxans zu einem
Acetal oder Ketal gerichtet. Das Verfahren umfasst die Behandlung
des 10-Acyloxy-7-hydroxytaxans mit einem Ketalisierungsmittel in
Gegenwart eines Säurekatalysators
unter Bildung eines an C(10) ketalisierten Taxans.
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Das
Verfahren der vorliegenden Erfindung erzeugt vorzugsweise ein Taxan
mit der Struktur:
worin
R
1 Wasserstoff,
Hydroxy, geschütztes
Hydroxy ist oder zusammen mit R
14 oder R
2 ein Carbonat bildet,
R
2 Keto,
-OT
2, Acyloxy ist oder zusammen mit R
1 ein Carbonat bildet,
R
7 Wasserstoff,
Halogen, -OT
7, -OCOZ
7 oder
-OCOOZ
7 ist,
R
9 Wasserstoff,
Keto, -OT
9, -OCOZ
7 oder
-OCOOZ
7 ist,
R
10 Hydroxy
ist,
R
13 Hydroxy, geschütztes Hydroxy,
Keto oder
ist,
R
14 Wasserstoff,
-OT
14, Acyloxy ist oder zusammen mit R
1 ein Carbonat bildet,
T
2,
T
4, T
7, T
9 und T
14 unabhängig Wasserstoff
oder eine Hydroxy-Schutzgruppe
sind,
X
1 -OX
6,
-SX
7 oder -NX
8X
9 ist,
X
2 Wasserstoff,
Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist,
X
3 und X
4 unabhängig Wasserstoff,
Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind,
X
5 -X
10, -OX
10, -SX
10, -NX
8X
10 oder -SO
2X
11 ist,
X
6 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl,
Heteroaryl, Hydroxy-Schutzgruppe
oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit
des Taxanderivats erhöht,
X
7 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl,
Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-Schutzgruppe ist,
X
8 Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes
Hydrocarbyl ist;
X
9 eine Amino-Schutzgruppe
ist,
X
10 Hydrocarbyl, substituiertes
Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist;
X
11 Hydrocarbyl,
substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, -OX
10 oder
-NX
8X
14 ist, und
X
14 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes
Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
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Andere
Aufgaben und Merkmale dieser Erfindung werden nachfolgend zum Teil
offenkundig und zum Teil ausgeführt.
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Detaillierte Beschreibung
der bevorzugten Ausführungsform
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Die
vorliegende Erfindung ermöglicht
unter anderem die selektive Derivatisierung der C(10)-Hydroxylgruppe
eines Taxans, ohne dass erst die C(7)-Hydroxylgruppe geschützt wird.
Anders gesagt wurde gefunden, dass die früher für die C(7)- und C(10)-Hydroxylgruppen
berichteten Reaktionsfähigkeiten
umgekehrt werden können,
d. h. die Reaktionsfähigkeit
der C(10)-Hydroxylgruppe wird unter bestimmten Bedingungen größer als die
Reaktionsfähigkeit
der C(7)-Hydroxylgruppe.
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Obgleich
die vorliegende Erfindung dazu dienen kann, ein Taxan mit einer
Hydroxygruppe an C(7) oder C(10) selektiv zu derivatisieren, bietet
sie besondere Vorteile bei der selektiven Derivatisierung von Taxanen
mit Hydroxygruppen an C(7) und C(10), d. h. den 7,10-Dihydroxytaxanen.
Im Allgemeinen entsprechen 7,10-Dihydroxytaxane, die nach der vorliegenden
Erfindung selektiv derivatisiert werden können, der folgenden Struktur:
worin
R
1 Wasserstoff,
Hydroxy, geschütztes
Hydroxy ist oder zusammen mit R
14 oder R
2 ein Carbonat bildet,
R
2 Keto,
-OT
2, Acyloxy ist oder zusammen mit R
1 ein Carbonat bildet,
R
4 -OT
4 oder Acyloxy ist,
R
9 Wasserstoff,
Keto, -OT
9 oder Acyloxy ist,
R
13 Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Keto oder
ist,
R
14 Wasserstoff,
-OT
14, Acyloxy ist oder zusammen mit R
1 ein Carbonat bildet,
T
2,
T
4, T
9 und T
14 unabhängig
Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe
sind,
X
1 -OX
6,
-SX
7 oder -NX
8X
9 ist,
X
2 Wasserstoff,
Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist,
X
3 und X
4 unabhängig Wasserstoff,
Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind,
X
5 -X
10, -OX
10, -SX
10, -NX
8X
10 oder -SO
2X
11 ist,
X
6 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl,
Heteroaryl, Hydroxy-Schutzgruppe
oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit
des Taxanderivats erhöht,
X
7 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl,
Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-Schutzgruppe ist,
X
8 Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes
Hydrocarbyl ist,
X
9 eine Amino-Schutzgruppe
ist,
X
10 Hydrocarbyl, substituiertes
Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist,
X
11 Hydrocarbyl,
substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, -OX
10 oder
-NX
8X
14 ist, und
X
14 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes
Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
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Selektive C(10)-Derivatisierung
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Gemäß dem Verfahren
der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass die C(10)-Hydroxylgruppe eines
Taxans in Abwesenheit einer Base, vorzugsweise in Abwesenheit einer
Aminbase selektiv acyliert werden kann. Daher sind Aminbasen, wie
Pyridin, Triethylamin, Dimethylaminopyridin und 2,6-Lutidin, wenn überhaupt
anwesend, vorzugsweise in dem Reaktionsgemisch in relativ niedriger
Konzentration vorhanden. Falls eine Base in dem Reaktionsgemisch
anwesend ist, ist das Molverhältnis
der Aminbase zu dem Taxan anders gesagt vorzugsweise kleiner als
1:1, bevorzugter kleiner als 10:1 und insbesondere kleiner als 100:1.
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Die
Acylierungsmittel, die für
die selektive Acylierung der C(10)-Hydroxylgruppe eines Taxans dienen können, umfassen
Anhydride, Dicarbonate, Thiodicarbonate und Isocyanate. Im Allgemeinen
entsprechen die Anhydride, Dicarbonate und Thiodicarbonate der Struktur
4 und die Isocyanate entsprechen der Struktur 5:
worin R
1 -OR
a, -SR
a oder R
a ist; R
2 -OC(O)R
b, -OC(O)OR
b, -OC(O)SR
b, -OPOR
bR
c oder -OS(O)
2R
b ist; R
3 Hydrocarbyl,
substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist; und R
a,
R
b, R
c unabhängig Hydrocarbyl,
substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind. Geeignete Carbonsäureanhydrid-Acylierungsmittel
sind z. B. Essigsäureanhydrid,
Chloressigsäureanhydrid,
Propionsäureanhydrid,
Benzoesäureanhydrid
und andere Carbonsäureanhydride,
die substituierte oder unsubstituierte Hydrocarbyl- oder Heteroarylgruppen
enthalten; geeignete Dicarbonat-Acylierungsreagenzien
sind Dibenzyldicarbonat, Diallyldicarbonat, Dipropyldicarbonat und
andere Dicarbonate, die substituierte oder unsubstituierte Hydrocarbyl-
oder Heteroarylgruppen enthalten; und geeignete Isocyanat-Acylierungsmittel
umfassen Phenylisocyanat und andere Isocyanate, die substituierte
oder unsubstituierte Hydrocarbyl- oder
Heteroarylgruppen enthalten. Obgleich ferner die als Acylierungsmittel
eingesetzten Anhydride, Dicarbonate und Thiodi carbonate gemischt
sein können,
wird es im Allgemeinen ferner bevorzugt, dass sie symmetrisch sind,
d. h. R
1 und R
2 sind
so ausgewählt,
dass das Molekül
symmetrisch ist (wenn z. B. R
1 R
a ist, ist R
2 -OC(O)R
b, wobei R
a das gleiche
wie R
b ist).
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Während die
Acylierung der C(10)-Hydroxygruppe des Taxans mit vielen Acylierungsmitteln
in einer geeigneten Geschwindigkeit fortschreitet, wurde gefunden,
dass die Reaktionsgesschwindigkeit durch Einbringen einer Lewis-Säure in das
Reaktionsgemisch gesteigert werden kann. Die Konzentration der Lewis-Säure scheint
nicht sehr kritisch zu sein; die bisher erhaltenen Versuchsergebnisse
lassen vermuten, dass sie in einer stöchiometrischen oder katalytischen
Menge vorliegen kann. Im Allgemeinen sind verwendbare Lewis-Säuren Triflate
und Halogenide der Elemente der Gruppen IB, IIB, IIIB, IVB, VB,
VIB, VIIB, VIII, IIIA, IVA, Lanthaniden und Actiniden des Periodischen
Systems (Format der American Chemical Society). Bevorzugte Lewis-Säuren umfassen Zinkchlorid,
Zinn(IV)-Chlorid, Certrichlorid, Kupfer(I)-Chlorid, Lanthantrichlorid,
Dysprosiumtrichlorid und Ytterbiumtrichlorid. Zinkchlorid oder Certrichlorid
werden besonders bevorzugt, wenn das Acylierungsmittel ein Anhydrid
oder Dicarbonat ist. Kupfer(I)-Chlorid wird besonders bevorzugt,
wenn das Acylierungsmittel ein Isocyanat ist.
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Das
Lösungsmittel
für die
selektive Acylierung ist vorzugsweise ein ätherisches Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran. Alternativ können jedoch andere Lösungsmittel,
wie Ether oder Dimethoxyethan eingesetzt werden.
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Die
Temperatur, bei der die C(10)-selektive Acylierung durchgeführt wird,
ist nicht in engen Grenzen kritisch. Im Allgemeinen wird sie jedoch
vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darüber durchgeführt, damit die
Reaktion mit einer ausreichend hohen Geschwindigkeit fortschreitet.
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Zu
Zwecken der Erläuterung
werden unten in den Reaktionsschemata 1-5 Acylierungsreaktionen
mit Dibenzyldicarbonat, Diallyldicarbonat, Essigsäureanhydrid,
Chloressigsäureanhydrid
und Phenylisocyanat dargestellt. Bei dieser Reihe von Reaktionsschemata
ist das Taxan, das in der C(10)-Stellung selektiv acyliert wird,
10-Deacetylbaccatin III. Es sollte jedoch verständlich sein, dass diese Reaktionsschemata
nur der Erläuterung
dienen und dass andere Taxane mit einer C(10)-Hydroxygruppe im Allgemeinen und andere
7,10-Dihydroxytaxane im Besonderen erfindungsgemäß mit diesen und anderen Acylierungsmitteln
selektiv acyliert werden können.
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Selektive C(7)-Derivatisierung
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Die
selektive Acylierung der C(7)-Hydroxylgruppe eines an (C10) acylierten
Taxans kann unter Benutzung irgendeines von verschiedenen üblichen
Acylierungsmitteln erreicht werden, einschließlich, aber ohne Beschränkung hierauf,
substituierter und unsubstituierter Carbonsäurederivate, z. B. Carbonsäurehalogeniden,
Anhydriden, Dicarbonaten, Isocyanaten und Halogenformiaten. Beispielsweise
kann die C(7)-Hydroxylgruppe des Baccatin III, 10-Acy1-10-deacetylbaccatin
III oder 10-Trihydrocarbylsilyl-10-deacetylbaccatin III selektiv
mit Dibenzyldicarbonat, Diallyldicarbonat, 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat,
Benzylchloridformiat oder einem anderen üblichen Acylierungsmittel acyliert
werden.
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Im
Allgemeinen ist die Acylierung der C(7)-Hydroxylgruppe eines an
C(10) acylierten Taxans wirksamer und selektiver als C(7)-Acylierungen eines
7,10-Dihydroxytaxans, wie 10-DAB, d. h. wenn die C(10)-Hydroxylgruppe
acyliert worden ist, besteht ein signifikanter Unterschied in der
Reaktionsfähigkeit
der übrigen Hydroxylgruppen
an C(7), C(13) und C(1) (und der C(14)-Hydroxylgruppe, falls anwesend).
Diese Acylierungsreaktionen können
wahlweise in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden.
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Beispiele
der selektiven C(7)-Acylierung eines Taxans mit einer acylierten
C(10)-Hydroxygruppe sind in den Reaktionsschemata 6 und 7 gezeigt.
In diesen Reaktionsschemata ist Baccatin III das Taxan, das in der C(7)-Stellung
selektiv acyliert wird. Es ist jedoch verständlich, dass diese Reaktionsschemata
nur der Erläuterung
dienen und dass Taxane mit anderen Acylgruppen an C(10) sowie anderen
Substituenten in anderen Stellungen des Taxanrings in diesen und
anderen Acylierungsmitteln erfindungsgemäß selektiv an C(7) acyliert werden
können.
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Alternativ
kann die C(7)-Hydroxylgruppe eines an C(10) acylierten Taxanderivats
selektiv mit irgendeiner von verschiedenen Hydroxy-Schutzgruppen,
wie Acetal, Ketal, Silyl und entfernbaren Acyl-Schutzgruppen geschützt werden. Beispielsweise
kann die C(7)-Hydroxylgruppe
mit irgendeiner von verschiedenen üblichen Silylierungsmitteln
silyliert werden, darunter ohne Beschränkung hierauf mit Tri(hydrocarbyl)silylhalogeniden und
Tri(hydrocarbyl)silyltriflaten. Die Hydrocarbyl-Molekülteile dieser
Verbindungen können
substituiert oder unsubstituiert sein und sind vorzugsweise substituiertes
oder unsubstituiertes Alkyl oder Aryl. Die C(7)-Hydroxylgruppe des Baccatin III kann
z. B. selektiv unter Benutzung von Silylierungsmitteln, wie Tribenzylsilylchlorid, Trimethylsilylchlorid,
Triethylsilylchlorid, Dimethylisopropylsilylchlorid, Dimethylphenylsilylchlorid
und dergleichen silyliert werden.
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Im
Allgemeinen sind die Silylierungen der C(7)-Hydroxygruppe eines
an C(10) acylierten Taxans wirksamer und selektiver als Silylierungen
eines 7,10-Dihydroxytaxans, wie 10-DAB, d. h. wenn die C(10)-Hydroxylgruppe
acyliert worden ist, besteht ein signifikanter Unterschied in der
Reaktionsfähigkeit
der restlichen Hydroxylgruppen an C(7), C(13) und C(1) (und der
Hydroxylgruppe an C(14), falls anwesend). Die C(7)-Silylierungsreaktion
kann unter einem breiten Bereich von Bedingungen durchgeführt werden,
darunter in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Aminbase.
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Beispiele
der selektiven C(7)-Silylierung von an C(10) acylierten Taxanen
sind in den Reaktionsschemata 8 bis 11 angegeben. In diesen Reaktionsschemata
ist Baccatin III oder ein anderes C(10)-Acyloxyderivat des 10-Deacetylbaccatin
III das Taxan, welches in der C(7)-Stellung selektiv silyliert wird.
Es sollte jedoch verständlich
sein, dass diese Reaktionsschemata nur erläuternden Charakter haben und
dass andere Taxane mit diesen oder anderen Silylierungsmitteln erfindungsgemäß selektiv
silyliert werden können.
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Alternativ
kann die C(7)-Hydroxylgruppe von an C(10) acylierten Taxanen in
Gegenwart eines Säurekatalysators
mit irgendeinem von verschiedenen üblichen Reagenzien selektiv
geschützt
werden, darunter, ohne Beschränkung
hierauf, einfachen Acetalen, Ketalen und Vinylethern. Diese Reagenzien
(wie Acetal, Ketal, Vinylether oder andere) werden hier als „Ketalisierungsmittel" bezeichnet und sind
beschrieben in „Protective
Groups in Organic Synthesis" von
T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. Der eingesetzte Säurekatalysator
kann eine organische oder anorganische Säure sein, wie etwa Toluolsulfonsäure oder
Camphersulfonsäure,
in wenigstens einer katalytischen Menge. Beispielsweise kann die
C(7)-Hydroxylgruppe des Baccatin III mit 2-Methoxypropen selektiv ketalisiert werden.
Andere geeignete Reagenzien für
die Herstellung von Acetalen und Ketalen sind Methylvinylether,
Ethylvinylether, Tetrahydropyran und dergleichen.
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Die
selektive Ketalisierung des C(7)-Substituenten eines an C(10) acylierten
Taxans ist wirksamer und selektiver als sie mit 10-DAB ist, d. h, wenn
einmal die C(10)-Hydroxylgruppe acyliert worden ist, besteht eine große Differenz
in der Reaktionsfähigkeit
der restlichen Hydroxylgruppen an C(7), C(13) und C(1) (und der
Hydroxylgruppe an C(14), falls anwesend).
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Ein
Beispiel der selektiven Bildung eines C(7)-Ketals aus Baccatin III
ist in Reaktionsschema 12 erläutert.
Es sollte jedoch verständlich
sein, dass dieses Reaktionsschema nur erläuternden Charakter hat und
andere Taxane mit diesem oder anderen Ketalisierungsmitteln erfindungsgemäß selektiv
ketalisiert werden können.
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Unter
geeigneten Bedingungen kann die C(7)-Hydroxylgruppe eines Taxans,
das ferner eine C(10)-Hydroxylgruppe aufweist, selektiv silyliert
werden. Diese Silylierungen sind mit Vorteil nicht beschränkt auf
Silylgruppen, die Alkylsubstituenten mit drei oder weniger Kohlenstoffatomen
tragen.
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Im
Allgemeinen kann die C(7)-Hydroxylgruppe eines Taxans mit einem
Silylierungsmittel selektiv silyliert werden, das den Molekülteil -SiRJRKRL enthält, wobei
RJ, RK und RL unabhängig
substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl
sind, vorausgesetzt, dass jeder der Substituenten von Hydroxyl verschieden
ist. Wenn bei einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung jedes der RJ,
RK und RL Alkyl
ist, dann hat wenigstens eins von RJ, RK und RL ein Kohlenstoffgerüst (nämlich Kohlenstoff
kette oder -ring(e)) mit wenigstens vier Kohlenstoffatomen. Geeignete
Silylierungsmittel sind Silylhalogenide und Silyltriflate, z. B. Tri(hydrocarbyl)silylhalogenide
und Tri(hydrocarbyl)silyltriflate. Die Hydrocarbylsubstituenten
dieser Silylierungsmittel können
substituiert oder unsubstituiert sein und sind vorzugsweise substituiertes
oder unsubstituiertes Alkyl oder Aryl.
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Die
selektive Silylierung der C(7)-Hydroxygruppe kann in einem Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid („DMF") oder Pyridin, und
in Gegenwart einer Aminbase, wie Imidazol oder Pyridin, durchgeführt werden.
Die Reaktionsschemata 13-16 erläutern
die Silylierung der C(7)-Hydroxygruppe des 10-DAB in hoher Ausbeute durch
Behandlung von 10-DAB mit t-Butyldimethylsilylchlorid, Tribenzylsilylchlorid,
Dimethylisopropylsilylchlorid bzw. Dimethylphenylsilylchlorid. Die
Silylierung unter diesen Bedingungen war im Hinblick auf den Bericht von
Denis et al. (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917) überraschend,
daß eine
selektive Bildung von 7-TBS-10-DAB nicht möglich war.
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Das
Verfahren der vorliegenden Erfindung kann auch dazu dienen, die
C(7)-Hydroxygruppe eines 7,10-Dihydroxytaxans mit unterschiedlichen
Silyl-Schutzgruppen zu schützen.
Durch Auswahl von Gruppen, die unter verschiedenen Bedingungen entfernt
werden können,
können
die Hydroxygruppen an C(7) und C(10) getrennt für die Derivatisierung zugänglich gemacht
werden. Diese Reaktionen steigern daher die Flexibilität des Gesamtprozesses
und ermöglichen
eine höhere
Ausbeute für
viele der individuellen Schutzreaktionen relativ zu der Ausbeute,
die man mit den gegenwärtig
verfügbaren
Verfahren erhält.
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Die
hier beschriebenen Methoden können
in Verbindung mit einer großen
Anzahl von unterschiedlichen, aus natürlichen oder synthetischen
Quellen erhaltenen Taxanen dazu dienen, eine große Verschiedenheit von Taxan-Zwischenprodukten
herzustellen, die dann weiter derivatisiert werden können. Die
Verfahren der vorliegenden Erfindung können z. B. wirksam benutzt
werden, um die funktionelle Hydroxygruppe an C(7) und/oder C(10)
zu schützen,
bevor die Kupplungsreaktion zwischen einer C(13)-Seitenkettenvorstufe
und einem Taxan zur Einführung
einer C(13)-β-Amidoester-Seitenkette
erfolgt, und auch vor den Reaktionen zur Herstellung von Taxanen
mit anderen Substituenten in verschiedenen Stellungen an dem Taxankern.
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Das
Anhängen
einer C(13)-Seitenkettenvorstufe an ein Taxan kann durch verschiedene
bekannte Verfahren durchgeführt
werden. Zum Beispiel kann eine Seitenkettenvorstufe, wie ein geeignet
substituiertes β-Lactam,
Oxazolin, Oxazolidin-Carbonsäure,
Oxazolidin-Carbonsäureanhydrid
oder Isoserin-Derivat mit einem trizyklischen oder tetrazyklischen
Taxan mit einem Hydroxy-, Metalloxid- oder Ammoniumoxidsubstituenten
an C(13) unter Bildung von Verbindungen mit einem β-Amidoester-Substituenten
an C(13) umgesetzt werden, wie z. B. beschrieben ist: Taxol, Science
and Applications, M. Suffness, Herausgeber, CRC Press (Boca Rotan,
FL) 1995, Kapitel V, Seiten 97-121.
Die Synthese von Taxol aus 10-DAB ist z. B. erläutert in dem Reaktionsschema
17. Obgleich in diesem Reaktionsschema ein β-Lactam und 10-DAB benutzt werden,
sollte jedoch bemerkt werden, dass sie durch andere Seitenkettenvorstufen
und andere Taxane ersetzt werden könnten, ohne die vorliegende
Erfindung zu verlassen. Schema
17
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Das
in Reaktionsschema 17 dargestellte Verfahren ist aufgrund der hohen
Ausbeuten und Selektivität der
mit Certrichlorid katalysierten Acetylierung der C(10)-Hydroxylgruppe
des 10-DAB und der anschließenden Silylierung
der C(7)-Hydroxylgruppe bedeutend wirksamer als irgendein anderes
gegenwärtig
bekanntes Verfahren. Die Synthese erfolgt in vier Stufen und mit
89% Gesamtausbeute.
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Die
geschützten
Taxanderivate oder die bei der Herstellung dieser geschützten Taxanderivate
eingesetzten Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien können weiter
modifiziert werden, um in verschiedenen Stellungen des Taxans andere
Substituenten vorzusehen.
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Taxane
mit anderen Substituenten an C(2) und/oder C(4) als Benzoyloxy bzw.
Acetoxy können
aus Baccatin III, 10-DAB und anderen Taxanen hergestellt werden,
wie in der PCT-Patentanmeldung WO 94/01223 eingehender beschrieben
ist. Im Allgemeinen werden die Acyloxy-Substituenten an C(2) und C(4) mit Lithiumaluminiumhydrid
oder einem anderen geeigneten Reduktionsmittel behandelt, um Hydroxygruppen
an C(2) und C(4) zu bilden, die dann z. B, mit Carbonsäurehalogeniden
(wahlweise nach Schutz der C(2)-Hydroxygruppe zusammen mit der C(1)-Hydroxygruppe mit
einer 1,2-Carbonat-Schutzgruppe) umgesetzt werden, um die gewünschten
C(2)- und C(4)-Derivate zu erhalten.
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Taxane
mit anderen C(7)-Substituenten als Hydroxy und Acyloxy wie hier
beschrieben können
aus Baccatin III, 10-DAB und anderen Taxanen hergestellt werden,
wie in der PCT-Patentanmeldung WO 94/17050 eingehender beschrieben
ist. Zum Beispiel kann ein C(7)-Xanthat der Reduktion mit Zinnhydrid
unterworfen werden, um das entsprechende C(7)-Dihydrotaxan zu bilden.
Alternativ können
an C(7) mit Fluor substituierte Taxane durch Behandlung von an C(13)
mit Triethylsilyl geschütztem
Baccatin III mit 2-Chlor-1,1,2-trifluortriethylamin bei Raumtemperatur
in THF-Lösung
hergestellt werden. Andere Baccatinderivate mit einer freien C(7)-Hydroxylgruppe
verhalten sich ähnlich.
Alternativ kann 7-Chlor-Baccatin III durch Behandlung von Baccatin
III mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in Methylenchloridlösung, die
einen Überschuss
Triethylamin-Hydrochlorid
enthält,
hergestellt werden.
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Taxane
mit anderen C(9)-Substituenten als Keto können aus Baccatin III, 10-DAB
und anderen Taxanen hergestellt werden, wie eingehender in der PCT-Patentanmeldung
WO 94/20088 beschrieben ist. Im Allgemeinen wird der C(9)-Ketosubstituent
des Taxans mit einem Borhydrid, vorzugsweise Tetrabutylammoniumborhydrid
(Bu4NBH4) oder Triacetoxyborhydrid,
zu dem entsprechenden C(9)-β-Hydroxyderivat
selektiv reduziert. Das C(9)-β-Hydroxyderivat
kann dann an C(7) mit einer Hydroxy-Schutzgruppe geschützt werden,
und die C(9)-Hydroxygruppe
kann nach den Methoden acyliert werden, die hier für die Acylierung
der C(7)-Hydroxygruppe beschrieben sind. Anderseits veranlasst die
Umsetzung von 7-geschütztem
9β-Hydroxyderivat
mit KH die Acetatgruppe (oder andere Acylgruppe) zur Wanderung von
C(10) nach C(9) und die Hydroxygruppe zur Wanderung von C(9) nach
C(10), wodurch sich ein 10-Desacetylderivat ergibt, das wie an anderer
Stelle hier beschrieben acyliert werden kann.
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Taxane
mit anderen C(10)-Substituenten als Hydroxy, Acyloxy oder geschütztem Hydroxy
wie hier beschrieben, können
hergestellt werden, wie in der PCT-Patentanmeldung WO 94/15599 und
anderen Literaturstellen eingehender beschrieben wurde. Taxane mit
einem Ketosubstituenten an C(10) können z. B. durch Oxidation
von 10-Desacetyltaxanen
hergestellt werden. Taxane, die an C(10) dihydrosubstituiert sind,
können durch
Umsetzung eines an C(10) mit Hydroxy oder Acyloxy substituierten
Taxans mit Samariumdijodid hergestellt werden.
-
Taxane
mit einem anderen C(14)-Substituenten als Wasserstoff können auch
hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial für diese Verbindungen kann z.
B. ein hydroxyliertes Taxan (14-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III) sein, das in einem
Extrakt von Eibennadeln entdeckt wurde (C&EN, S. 36-37, 12. April 1993). Derivate dieses
hydroxylierten Taxans mit den verschiedenen oben beschriebenen funktionellen
Gruppen an C(2), C(4), C(7), C(9), C(10), C3' und C5' können
ebenfalls unter Benutzung dieses hydroxylierten Taxans hergestellt
werden. Ferner kann die C(14)-Hydroxygruppe zusammen mit der C(1)-Hydroxygruppe
des 10-DAB wie in C&EN beschrieben
zu einem 1,2-Carbonat umgesetzt werden, oder sie kann wie hier an
anderer Stelle im Zusammenhang mit den Substituenten an C(2), C(4),
C(9) und C(10) beschrieben zu verschiedenen Estern oder anderen
funktionellen Gruppen umgesetzt werden.
-
Das
Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht so die Herstellung von
Taxanen mit der folgenden Struktur:
worin
M Ammonium umfasst
oder ein Metall ist,
R
1 Wasserstoff,
Hydroxy, geschütztes
Hydroxy ist oder zusammen mit R
14 oder R
2 ein Carbonat bildet,
R
2 Keto,
-OT
2, Acyloxy ist oder zusammen mit R
1 ein Carbonat bildet,
R
4 -OT
4 oder Acyloxy ist,
R
7 Wasserstoff,
Halogen, -OT
7 oder Acyloxy ist,
R
9 Wasserstoff, Keto, -OT
9 oder
Acyloxy ist,
R
10 Wasserstoff, Keto,
-OT
10 oder Acyloxy ist,
R
7,
R
9 und R
10 unabhängig die
alpha- oder beta-stereochemische Konfiguration haben,
R
13 Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Keto, MO- oder
ist,
R
14 Wasserstoff,
-OT
14, Acyloxy ist oder zusammen mit R
1 ein Carbonat bildet,
T
2,
T
4, T
7, T
9, T
10 und T
14 unabhängig
Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe sind,
X
1 -OX
6, -SX
7 oder -NX
8X
9 ist,
X
2 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes
Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist,
X
3 und
X
4 unabhängig
Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl
sind,
X
5 -X
10,
-OX
10, -SX
10, -NX
8X
10 oder -SO
2X
11 ist,
X
6 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes
Hydrocarbyl, Heteroaryl, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle
Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit
des Taxanderivats erhöht,
X
7 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl,
Heteroaryl oder Sulfhydryl-Schutzgruppe ist,
X
8 Wasserstoff,
Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist;
X
9 eine
Amino-Schutzgruppe ist,
X
10 Hydrocarbyl,
substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist;
X
11 Hydrocarbyl,
substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, -OX
10 oder
-NX
8X
14 ist,
X
14 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes
Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
-
Bei
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung entsprechen die Substituenten des Taxans
(anders als die Substituenten an C(7), C(10) und C(13)) den an Baccatin
III oder 10-DAB anwesenden Substituenten. D, h. R14 ist
Wasserstoff, R9 ist Keto, R4 ist
Acetoxy, R2 ist Benzoyloxy und R1 ist Hydroxy. Bei anderen Ausführungsformen
hat das Taxan eine Struktur, die sich von der des Taxols oder von
Taxotere® bezüglich der Seitenkette
an C(13) und wenigstens eines anderen Substituenten unterscheidet.
Zum Beispiel kann R14 Hydroxy sein, R2 kann Hydroxy, -OCOZ2 oder
-OCOOZ22 sein, worin Z2 Wasserstoff,
Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und
Z22 Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl
oder Heteroaryl ist, R4 kann Hydroxy, -OCOZ4 oder -OCOOZ44 sein,
worin Z4 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes
Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und Z44 Hydrocarbyl,
substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, R7 kann
Wasserstoff, Hydroxy, -OCOZ7 oder -OCOOZ77 sein, worin Z7 Wasserstoff,
Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und
Z77 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes
Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, R9 kann
Wasserstoff, Hydroxy, -OCOZ9 oder -OCOOZ99 sein, worin Z9 Wasserstoff,
Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und
Z99 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes
Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, und R10 kann
Wasserstoff, Hydroxy, -OCOZ10 oder -OCOOZ1010 sein, worin Z10 Wasserstoff,
Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und
Z1010 Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes
Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
hat das Taxan die Formel
worin P
10 Acyl
ist, wobei das Acyl wenigstens drei Kohlenstoffatome oder zwei Kohlenstoffatome
und ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom hat. Anders gesagt
ist -OP
10 von Acetoxy verschieden. P
10 ist bevorzugter -(C=O)R
A,
-(C=O)OR
B oder -(C=O)NR
C,
worin R
A substituiertes oder unsubstituiertes
Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, wobei das unsubstituierte Hydrocarbyl
wenigstens zwei Kohlenstoffatome hat, R
B und
R
C unabhängig
substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl sind. Insbesondere
ist R
A substituiertes oder unsubstituiertes
Alkyl oder Aryl, wobei das unsubstituierte Alkyl wenigstens zwei
Kohlenstoffatome hat, und R
B und R
C sind unabhängig substituiertes oder unsubstituiertes
Alkyl oder Aryl.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
der Erfindung hat das Taxan die Formel
worin P
7 und
P
10 unabhängig substituiertes oder unsubstituiertes
Acyl sind. Bei dieser Ausführungsform
sind P
7 und P
10 vorzugsweise
verschieden.
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Definitionen
-
Die
Bezeichnungen „selektiv" und „selektive
Derivatisierung" werden
hier in der Bedeutung benutzt, dass das gewünschte Produkt gegenüber irgendeinem
anderen Nebenprodukt bevorzugt gebildet wird. Vorzugsweise liegt
das gewünschte
Produkt in einem Molverhältnis
von wenigstens 9:1 relativ zu irgendeinem anderen Nebenprodukt vor,
und bevorzugter liegt es in einem Molverhältnis von wenigstens 20:1 relativ
zu irgendeinem anderen Nebenprodukt vor.
-
Ferner
bedeutet „Ph" phenyl; „Bz" bedeutet Benzoyl, „Bn" bedeutet Benzyl, „Me" bedeutet Methyl, „Et" bedeutet Ethyl, „iPr" bedeutet Isopropyl, „tBu" und „t-Bu" bedeutet tert.-Butyl, „Ac" bedeutet Acetyl; „TES" bedeutet Triethylsilyl, „TMS" bedeutet Trimethylsilyl, „TBS" bedeutet Me2t.-BuSi-, „CDI" bedeutet Carbonyldiimidazol, „BOM" bedeutet Benzyloxymethyl, „DBU" bedeutet Diazabicycloundecan, „DMAP" bedeutet p-Dimethylaminopyridin; „LHMDS" oder „LiHMDS" bedeutet Lithiumhexamethyldisilazid, „DMF" bedeutet Dimethylformamid, „10-DAB" bedeutet 10-Desacetylbaccatin
III, „Cbz" bedeutet Benzyloxycarbonyl, „Alloc" bedeutet Allyloxycarbonyl, „THF" bedeutet Tetrahydrofuran, „BOC" bedeutet Benzyloxycarbonyl, „PNB" bedeutet Para-Nitrobenzyl, „Troc" bedeutet 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, „EtOAc" bedeutet Ethylacetat, „THF" bedeutet Tetrahydrofuran, „geschütztes Hydroxyl" bedeutet -OP, worin
P eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, und „Hydroxyl-Schutzgruppe" umfasst, ist aber
nicht beschränkt
auf Acetale mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, Ketale mit zwei
bis zehn Kohlenstoffatomen und Ether, wie Methyl-, t.-Butyl-, Benzyl-,
p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Allyl-, Trityl-, Methoxymethyl-,
Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Methoxypropyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl
und Trialkylsilylether, wie Trimethylsilylether, Triethylsilylether,
Dimethylarylsilylether, Triisopropylsilylether und t.-Butyldimethylsilylether;
Ester, wie Benzoyl-, Acetyl-, Phenylacetyl-, Formyl-, Mono-, Di-
und Trihalogenacetyl-, wie Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-,
Trifluoracetyl-; und Carbonate einschließlich, aber nicht beschränkt auf
Alkylcarbonate mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t.-Butyl-, Isobutyl- und n-Pentyl-; Alkylcarbonate
mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren
Halogenatomen substituiert sind, wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl- und 2,2,2-Trichlorethyl-;
Alkenylcarbonate mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Vinyl-
und Allyl-; Cycloalkylcarbonate mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen,
wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-; und
Phenyl- oder Benzylcarbonate,
die wahlweise an dem Ring mit einem oder mehreren C1-6-Alkoxy
oder Nitro substituiert sind. Andere Hydroxyl-Schutzgruppen sind zu finden in „Protective
Groups in Organic Synthesis" von
T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, 2.Auflage, 1991.
-
Die
hier beschriebenen Molekülteile „Kohlenwasserstoff" und „Hydrocarbyl" sind organische
Verbindungen oder Reste, die ausschließlich aus den Elementen Kohlenstoff
und Wasserstoff bestehen. Diese Molekülteile umfassen Alkyl-, Alkenyl-,
Alkynyl- und Arylgruppen. Diese Molekülteile umfassen auch Alkyl-,
Alkenyl-, Alkynyl- und Arylgruppen, die mit anderen aliphatischen
oder cyclischen Hydrocarbylgruppen substituiert sind und Alkaryl,
Alkenaryl und Alkynaryl umfassen. Vorzugsweise haben diese Molekülteile ein
bis zwanzig Kohlenstoffatome.
-
Die
hier beschriebenen Alkylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkyl,
das eins bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu
20 Kohlenstoffatome enthält.
Sie können
gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein und umfassen Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl und dergleichen. Sie können mit
aliphatischen oder cyclischen Hydrocarbylresten substituiert sein.
-
Die
hier beschriebenen Alkenylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkenyl,
das zwei bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu
20 Kohlenstoffatome enthält.
Sie können
gerade oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethenyl, Propenyl,
Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Hexenyl und dergleichen. Sie können mit
aliphatischen oder cyclischen Hydrocarbylresten substituiert sein.
-
Die
hier beschriebenen Alkynylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkynyl,
das zwei bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu
20 Kohlenstoffatome enthält.
Sie können
gerade oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethynyl, Propynyl,
Butynyl, Isobutynyl, Hexynyl und dergleichen. Sie können mit
aliphatischen oder cyclischen Hydrocarbylresten substituiert sein.
-
Die
hier beschriebenen Aryl-Molekülteile
enthalten sechs bis zwanzig Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl.
Sie können
Hydrocarbyl sein, das mit den verschiedenen hier definierten Substituenten
substituiert ist. Phenyl ist das bevorzugtere Aryl.
-
Die
hier beschriebenen Heteroaryl-Molekülteile sind heterocyclische
Verbindungen oder Reste, die aromatischen Verbindungen oder Resten
analog sind und insgesamt fünf
bis zwanzig Atome, gewöhnlich
fünf oder
sechs Ringatome und wenigstens ein anderes Atom als Kohlenstoff
enthalten, wie Furyl, Thienyl, Pyridyl und dergleichen. Die Heteroaryl-Molekülteile können mit
Hydrocarbyl, heterosubstituiertem Hydrocarbyl oder Heteroatom enthaltenden
Substituenten substituiert sein, wobei die Heteroatome aus der aus
Stickstoff, Sauerstoff, Silizium, Phosphor, Bor, Schwefel und Halogenen
bestehenden Gruppe ausgewählt
sind. Diese Substituenten umfassen Hydroxy; niederes Alkoxy, wie
Methoxy, Ethoxy, Butoxy; Halogen, wie Chlor oder Fluor; Ether; Acetale;
Ketale; Ester; Heteroaryl, wie Furyl oder Thienyl; Alcanoxy; Acyl;
Acyloxy; Nitro, Amino und Amido.
-
Die
hier beschriebenen substituierten Hydrocarbyl-Molekülgruppen
sind Hydrocarbyl-Molekülgruppen, die
mit wenigstens einem anderen Atom als Kohlenstoff und Wasserstoff
substituiert sind, einschließlich
Molekülgruppen,
in denen ein Kohlenstoffkettenatom durch ein Heteroatom, wie Stickstoff,
Sauerstoff, Silizium, Phosphor, Bor, Schwefel oder ein Halogenatom
substituiert ist. Diese Substituenten umfassen Hydroxy; niederes
Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy; Halogen, wie Chlor oder Fluor;
Ether; Acetale; Ketale; Ester; Heteroaryl, wie Furyl oder Thienyl;
Alkanoxy, Acyl; Acyloxy; Nitro; Amino und Amido.
-
Die
hier beschriebenen Acyl-Molekülgruppen
und Acyloxy-Molekülgruppen
enthalten Hydrocarbyl-, substituierte Hydrocarbyl- oder Heteroarylgruppen.
Im Allgemeinen haben sie die Formeln -C(O)G bzw. -OC(O)G, worin
G substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl, Hydrocarbyloxy,
Hydrocarbylamino, Hydrocarbylthio oder Heteroaryl ist.
-
Die
hier beschriebenen Ketal-Molekülgruppen
haben die allgemeine Formel
worin X
31,
X
32, X
33 und X
34 unabhängig
Hydrocarbyl-, substituierte Hydrocarbyl- oder Heteroarylgruppen
sind. Sie können
wahlweise mit den verschiedenen hier definierten Substituenten substituiert
sein. Die Ketal-Molekülgruppen
sind vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder
Alkenyl und bevorzugter substituiertes oder unsubstituiertes niederes
(C
1-C
6)-Alkyl. Diese
Ketal-Molekülgruppen
können
ferner Zucker und substituierte Zucker umfassen und schließen aus
Zuckern und substituierten Zuckern, wie Glucose und Xylose hergestellte
Ketalgruppen ein. Wenn eine Ketal-Molekülgruppe in ein Taxan der vorliegenden
Erfindung als eine C(7)-Hydroxy-Schutzgruppe
eingebaut wird, dann stellt X
31 oder X
32 die Taxan-Molekülgruppe dar.
-
Die
hier beschriebenen Acetal-Molekülgruppen
haben die allgemeine Formel
worin X
31,
X
32 und X
33 unabhängig Hydrocarbyl-,
substituierte Hydrocarbyl- oder Heteroaryl-Molekülgruppen sind. Sie können wahlweise
mit den verschiedenen, hier definierten, von Hydroxyl verschiedenen
Substituenten substituiert sein. Die Acetal-Molekülgruppen
sind vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder
Alkenyl und insbesondere substituiertes oder unsubstituiertes niederes
(C
1-C
6)- Alkyl. Diese Acetal-Molekülgruppen
können
ferner Zucker oder substituierte Zucker umfassen und schließen Acetal-Molekülteile ein, die
aus Zuckern oder substituierten Zuckern, wie Glucose und Xylose
hergestellt wurden. Wenn ein Acetal-Molekülteil in ein Taxan der vorliegenden
Erfindung als eine C(7)-Hydroxy-Schutzgruppe eingebaut wird, dann stellt
X
31 oder X
32 den
Taxan-Molekülteil
dar.
-
Die
hier benutzte Bezeichnung „Taxan" bezeichnet Verbindungen,
die die Ringe A, B und C enthalten (mit der hier angegebenen Nummerierung
der Ringstellungen):
-
Die
folgenden Beispiele erläutern
die Erfindung.
-
Beispiel 1
-
A. Selektive Acylierung
einer C(10)-Hydroxylgruppe:
-
10-Cbz-10-DAB.
Einer Lösung
von 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) in THF (1 ml) wurde bei Raumtemperatur
unter N2 Dibenzylpyrocarbonat (320 mg, 1,1
mmol, 20 Äquiv.)
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc
(10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze
Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100
ml) gewaschen, und die Lösung
wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen
(1:1) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet,
um 10-Cbz-10-DAB
als farblosen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 37 mg (98%). Schmpkt.
205-206°C
[α]Hg-63° (CHCl3, C = 0,41); 3H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (s, 3H, Me17), 1,13 (s,
3H, Me16), 1,58 (s, 1H, 1-OH), 1,71 (s, 3 H, Me19), 1,89 (ddd, J
= 14,7, 10,9, 2,3 Hz, 1H, H6b), 2,00 (d, J = 5,1 Hz, 1H, 13-OH),
2,08 (d, J = 1,0, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (m, 2H, H14a,
H14b), 2,43 (d, J = 4,1 Hz, 1H, 7-OH), 2,58 (ddd, J = 14,7, 9,6,
6,6 Hz, 1H, H6a), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 4,19 (d, J = 8,6
Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H20a), 4,44 (ddd, J = 10,9,
6,6, 4,1 Hz, 1H, H7), 4,89 (m, 1H, H13), 4,98 (dd, J = 9,6, 2,3
Hz, 1H, H5), 5,23 (d, J = 12,1, 1H, CHH'OC(O)), 5,26 (d, J = 12,1, 1 H, CHH'OC(O)), 5,65 (d,
J = 6,9 Hz, 1H, H2), 6,19 (s, 1H, H10), 7,35-7,44 (m, 5H, PhCH2O),
7,48 (dd, J = 8,1, 7,6 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,6, 1,0
Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (d, J = 8,1, 1,0 Hz, 2 H, Benzoat, o)
ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 9,1 (Me(19)),
15,3 (Me(18)), 20,7 (4-Ac), 22,3, 26,7 (Me16, Me17), 35,5 (C(6)), 38,6
(C(14)), 42,5 (C(15)), 46,1 (C(3)), 58,7 (C(8)), 67,9 (C(13)), 70,5
(OCH2Ph), 72,2, 75,0, 76,5 (C(7)), C(2),
C(20)), 79,0, 79,1 (C(1), C(10)), 80,9 (C(4)), 84,5 (C(5)), 128,6,
128,8, 129,7, 130,3, 131,9, 133,8 (OCH2Ph, Benzoat), 135,1 (C(11)), 147,5 (C(12)),
155,6 (OC(O)O), 167,4 Benzoat), 171,0 (4-Ac), 204,7 (C(9)) ppm.
Anal. berechnet für
C37H42O12·1/2H2O: C, 64,62; H, 6,30, gefunden: C, 64,34;
H, 6,31.
-
10-Alloc-10-DAB.
Einer Lösung
von 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) in THF (1 ml) wurde bei Raumtemperatur
unter N2 Diallylpyrocarbonat (366 ml, 2,2
mmol, 40 Äquiv.)
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die
TLC-Analyse zeigte die Anwesenheit des gewünschten Produkts zusammen mit
nicht umgesetztem Ausgangsmaterial an. EtOAc (20 ml) wurde zugesetzt,
und die Lösung
wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert.
Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde
konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen
(1:1) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet,
um 10-Alloc-10-DAB als einen farblosen Feststoff zu ergeben: Ausbeute,
23 mg (67%, 95% bei dem Umsatz von 70%). Das gewonnene 10-DAB, 9
mg (30%). 10-Alloc-10-DAB: Schmpkt. 201-203°C [α]Hg-81° (CHCl3, C = 0,53); 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (s, 3H, Me17), 1,12 (s,
3H, Me16), 1,60 (s, 1H, 1-OH), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,87 (ddd, J
= 14,7, 11,0, 2,1 Hz, 1H, H6b), 2,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H, 13-OH),
2,08 (d, J = 1,2, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,29 (m, 2H, H14a,
H14b), 2,47(d, J = 4, 2 Hz, 1H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,6,
6,7 Hz, 1H, H6a), 3,86(d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,16(d, J = 8,4 Hz,
1H, H20b), 4,31(d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,44 (ddd, J = 11,0, 6,7,
4,2 Hz, 1H, H7), 4,70 (br d, J = 5,9 Hz, 2H, CHH'=CHCH2O), 4,90
(m, 1H, H13), 4,97 (dd, J = 9,6, 2,1Hz, 1H, H5), 5,32 (dd, J = 10,4,
1,2 Hz, 1 H, CHH'=CHCH2O), 5,42 (dd, J = 17,2, 1,2 Hz, 1H, CHH'=CHCH2O), 5,63(d,
J = 7,0 Hz, 1H, H2), 5,98 (ddt, J = 17,2, 10,4, 5,9 Hz, 1H, CHH'= CHCH2O),
6,16 (s, 1H, H10), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz. 2H, Benzoat, m), 7,60
(tt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11(d, J = 8,1, 1,2 Hz,
2 H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 9,1(Me(19)),
15,3(Me(18)), 20,7(4-Ac), 22,3, 26,7(Me16, Me17), 35,5(C(6)), 38,6(C(14)),
42,5(C(15)), 46,1(C(3)), 58,7(C(8)), 67,9(C(13)), 69,3(CH2=CHCH2O), 72,1,
75,0, 76,5(C(7)), C(2), C(20)), 79,0, 79,1 (C(1), C(10)), 80,9(C(4)),
84,5(C(5)), 119,6(CH2=CHCH2O),
128,8, 129,7, 130,3, 133,8(Benzoat), 131,4, 131,9(CH2=CHCH2O, C(11)), 147,5 (C(12)), 155,4(OC(O)O),
167,4 Benzoat), 170,9(4-Ac), 204,7(C(9)) ppm. Anal. berechnet für C33H40O12:
C, 63,05; H, 6,41, gefunden: C, 62,77; H, 6,48.
-
B. Selektive Acylierung
einer C(10)-Hydroxylgruppe unter Benutzung von ZnCl2:
-
Baccatin
III. Einer Lösung
von 10-DAB (100 mg, 0,184 mmol) in THF (6 ml) wurde bei Raumtemperatur unter
N2 ein Gemisch aus Essigsäureanhydrid
(6,5 ml) und ZnCl2/THF-Lösung (0,5 M, 726 ml, 0,368
mmol, 2 Äquiv.)
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Dann
wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (100 ml) verdünnt, mit
gesättigter
wässriger
NaHCO3-Lösung
(40 ml × 3)
und Salzlösung gewaschen.
Die organische Schicht wurde über
Na2SO4 getrocknet
und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie
unter Benutzung von EtOAc:Hexanen 1:1) als Elutionsmittel gereinigt
und im Vakuum getrocknet, um Baccatin III als einen farblosen Feststoff
zu ergeben: Ausbeute, 100 mg (93%) Schmpkt. 237-238°C zersetzl.
(Ber. 236-238°C
zersetzl.); [α]Hg-63° (CH3OH C = 0,45) (ber. [α]D-54°, CH3OH); 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 1,11 (s, 6H, Me16, Me17), 1,61
(s, 1H, 1-OH), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,87 (ddd, J = 14,7, 10,9, 2,1
Hz, 1H, H6b), 2,05(d, J = 3,8 Hz, 1H, 13-OH), 2,05 (s, 3H, Me18),
2,24 (s, 3H, 10-Ac), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30(m, 2H, H14a, H14b),
2,47(d, J = 4,2 Hz, 1H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,4, 6,7 Hz,
1H, H6a), 3,89(d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,16(d, J = 8,4 Hz, 1H, H20b),
4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,47 (ddd, J = 10,9, 6,7, 4,2 Hz,
1H, H7), 4,90(m, 1H, H13), 4,99 (dd, J = 9,4, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,63(d,
J = 7,0 Hz, 1H, H2), 6,33 (s, 1H, H10), 7,48 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz,
2H, Benzoat, m), 7,61 (dd, J = 7,8, 7,4 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11(d,
J = 7,4, 2H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (100
MHz, CDCl3), δ 9,4(Me(19)), 15,6(Me(18)), 20,9(4-Ac,
10-Ac), 22,6, 27,0(Me16, Me17), 35,6(C(6)), 38,6(C(14)), 42,7(C(15)),
46,1(C(3)), 58,8(C(8)), 68,0(C(13)), 72,3, 75,0, 76,2, 76,4(C(7),
C(2), C(10), C(20), 79,1(C(1)), 80,9 (C(4)), 84,5(C(5)), 128,6,
129,4, 130,1, 133,7 (Benzoat), 132,0(C(11)), 146,3(C(12)), 167,1(Benzoat),
170,7, 171,3(10-Ac, 4-Ac), 204,1(C(9)) ppm.
-
10-Chloracetyl-10-DAB.
Einer Lösung
von 10-DAB (116 mg, 0,21 mmol) in THF (3 ml) wurde bei Raumtemperatur
unter N2 über eine Spritze ein Gemisch
aus Chloressigsäureanhydrid
(2,8 g, 16,3 mmol, 78 Äquiv.)
und ZnCl2/THF-Lösung (0,5 M, 0,85 ml, 0,42
mmol, 2 Äquiv.)
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus EtOAc (200 ml) und gesättigter
wässriger
NaHCO3-Lösung
(100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und
die wässrige
Schicht wurde mit EtOAc (100 ml × 3) extrahiert. Die organische
Lösung
wurde vereinigt, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert.
-
Der
Rückstand
wurde durch Kurzwegchromatographie mit EtOAc:Hexanen 1:1) als Elutionsmittel
gereinigt und über
Nacht im Vakuum getrocknet, um 10-Chloracetyl-10-DAB als farblosen
Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 123 mg (93%). Schmpkt. 231-233°C zers.;
[α]Hg-66°(EtOAc,
C = 0,45) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (s,
3H, Me17), 1,12 (s, 3H, Me16), 1,63 (s, 1 H, 1-OH), 1,69 (s, 3H,
Me19), 1,89 (ddd, J = 14,6, 10,9, 2,1 Hz, 1H, H6b), 2,07 (d, J =
5,2 Hz, 1H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,2, 3H, Me18), 2,12(d, J = 4,5
Hz, 1H, 7-OH), 2,29 (s, 3H, 4-Ac), 2,30(m, 2H, H14a, H14b), 2,58
(ddd, J = 14,6, 9,7, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,88(d, J = 7,0 Hz, 1H, H3),
4,16(d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,27 (br s, 2H, ClCH2),
4, 31(d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,44 (ddd, J = 10,9, 6,7, 4,5 Hz,
1H, H7), 4,90(m, 1H, H13), 4,98 (dd, J = 9,7, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,64
(d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 6,41 (s, 1H, H10), 7,49 (dd, J = 7,9, 7,4
Hz, 2H, Benzoat, m), 7,61 (tt, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p),
8,11 (d, J = 7,9, 1,3 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. 13C
NMR (75 MHz, CDCl3), δ 9,3(Me(19)), 15,3(Me(18)),
20,6(4-Ac), 22,3, 26,7(Me16, Me17), 35,8(C(6)), 38,6(C(14)), 40,5(ClCH2), 42,6(C(15)), 46,2(C(3)), 58,8(C(8)),
68,0(C(13)), 72,0, 75,0, 75,9(C(7), C(2), C(10), C(20)), 79,0(C(1)),
80,9(C(4)), 84,4(C(5)), 128,8, 129,7, 130,3, 133,9 (Benzoat), 131,8(C(11)),
147,1(C(12)), 167,4, 167,7(ClCH2C(O)O, Benzoat),
171,0(4-Ac), 203, 7(C(9)) ppm. Anal. ber. für C31H37ClO11·H2O: C, 58,26, H, 6,15. Gefunden: C, 58,26;
H, 6,07.
-
10-PropionyZ-10-DAB.
Einer Lösung
von 10-DAB (47 mg, 0,086 mmol) in THF (2 ml) wurde bei Raumtemperatur
unter N2 ein Gemisch aus Propionsäureanhydrid
(4 ml) und ZnCl2/THF-Lösung (0,5 M, 350 ml, 0,173
mmol, 2 Äquiv.)
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann
wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (150 ml) verdünnt und
mit gesättigter
wässriger
NaHCO3-Lösung
(50 ml × 3)
und Salzlösung
erschöpfend
gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck
konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen
(1:1) als Elutionsmittel gereinigt und im Vakuum getrocknet, um
10-Propionyl-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben: Ausbeute,
48 mg (93%), Schmpkt. 212-213°C
zers.; [α]Hg-96° (CHCl3, C = 0,78) 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (s, 6 H, Me16, Me17),
1,24(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH3CH2),
1,60 (s, 1H, 1-OH), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,87 (ddd, J = 14,7, 10,9,
2,2 Hz, 1H, H6b), 2,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H, 13-OH), 2,06 (d, J =
1,3 Hz, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (d, J = 7,5 Hz, 2H,
H14a, H14b), 2,51 (d, J = 4, 1 Hz, 1 H, 7-OH), 2,55 (q, J = 7,6,
2H, CH3CH2), 2,57
(ddd, J = 14,7, 9,5, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,90 (d, J = 6,9 Hz, 1H,
H3), 4,16 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H H20b), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H,
H20a), 4,48 (ddd, J = 10,9, 6,7, 4,1 Hz, 1H, H7), 4,90(m, 1H, H13),
4,99 (dd, J = 9,5, 2,2 Hz, 1H, H5), 5, 63(d, J = 6,9 Hz, 1H, H2),
6,34 (s, 1H, H10), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,61
(tt, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz,
2H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 8,8
(CH3CH2), 9,2 (Me(19)),
15,2(Me(18)), 20,7(4-Ac), 22,3, 26,8, 27,4(Me16, Me17, CH3CH2), 35,5(C(6)),
38,7(C(14)), 42,6(C(15)), 46,1(C(3)), 58,7(C(8)), 67,9(C(13)), 72,3, 75,1,
76,1, 76,5(C(7), C(2), C(10), C(20)), 79,1(C(1)), 80,9(C(4)), 84,4(C(5)),
128,7, 129,7, 130,3, 133,8(Benzoat), 132,3(C(11)), 146,5(C(12)),
167,4(Benzoat), 170,9, 174, 9(4-Ac, 10-C(O)O), 204, 6(C(9)) ppm.
Anal. ber. für
C32H40O11 C,
63,99, H, 6,71. Gefunden: C, 63,81; H, 6,80.
-
C. Selektive Acylierung
einer C(10)-Hydroxylgruppe unter Benutzung von CeCl3:
-
Allgemeine
Arbeitsweise: Einer Lösung
von 10-DAB in THF (20 ml je mmol 10-DAB) wurde unter N
2 CeCl
3 und das geeignete Anhydrid oder Pyrocarbonat
(Mengen in Tabelle 1 angegeben) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde bei 25°C
gerührt
und durch TLC-Analyse überwacht.
Als diese Analyse die vollständige Umsetzung
anzeigte (Zeit in Tabelle 1 angegeben), wurde das Reaktionsgemisch
mit EtOAc verdünnt
und 3 × mit
gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonat-Lösung
gewaschen. Die vereinigten Bicarbonat-Waschlösungen wurden 3 × mit EtOAc
extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt und über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel
wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Kurzwegchromatographie
gereinigt. Eine weitere Reinigung wurde falls erforderlich durch
Umkristallisation aus EtOAc/Hexan durchgeführt. Tabelle
1 – Mit
CeCl
3 katalysierte Acylierung von 10-DAB
- 10-Butyry1-10-DAB. Schmpkt. 145-149°C; [α]Hg-86,6° (CHCl3, c = 1) 1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 8,13-8,11 (2H, m), 7,62 (1H,
m), 7,51-7,48 (2H, m), 6,35 (1H, s), 5,64 (1H, d, J 7,0Hz), 4,99
(1H, d, J 7,7 Hz), 4,90 (1H, m), 4,48 (1H, m), 4,31 (1H, d, J 8,3Hz),
4,18 (1H, d, J 8,3Hz), 3,91 (1H, d, J 7,0Hz), 2,60-2,42 (4H, m), 2,36-2,26
(2H, m), 2,28 (3H, s), 2,06 (3H, d, J 1,0Hz), 1,88 (1H, ddd, J 1,9,
10,9, 13,0Hz), 1,76 (2H, hex, J 7,4Hz), 1,68 (3H, s), 1,12 (6H,
s) und 1,04 (3H, t, J 7,4Hz), 13C NMR (100
MHz, CDCl3) δ 204,2, 173,9, 170,6, 167,1,
146,2, 133,7, 132,0, 130,1, 129,4, 128,6, 84,5, 88,9, 79,1, 76,5,
76,0, 75,0, 72,3, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,7, 37,1, 36,2, 35,6,
30,6, 27,0, 22,6, 20,9, 18,4, 17,8, 15,5, und 9,4, Anal. ber. für C33H42O11:
C, 64,48, H, 6,89. Gefunden: C, 63,67; H, 7,01.
- 10-Isobutyryl-10-DAB. Schmpkt. 143°C; [α]Hg-62,6°(CHCl3, c = 0,075) 1H
NMR (CDCl3, 500 MHz,): δ 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,62
(1H, m), 7,51-7,48
(2H, m), 6,33 (1H, s), 5,65 (1H, d, J 7,3 Hz), 5,00 (1H, d, J 7,9
Hz), 4,91 (1H, m), 4,48 (1H, ddd, J 4,3, 6,7,11,OHz), 4,31 (1H,
d, J 8,6Hz), 4,18 (1H, d, J 8,6Hz), 3,91 (1H, d, J 7,3Hz), 2,74
(1H, pent, J 6,7Hz), 2,57 (1H, m), 2,51 (1H, d, J 4,3Hz), 2,31 (1H,
m), 2,28 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,01 (1H, d, J 5,5Hz), 1,90 (1H,
ddd, J 2,3, 11,0, 14,6Hz), 1,68 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,51 (3H,
s), 1,33 (3H, d, J 6,7Hz), 1,26 (3H, d, J 6,7Hz), 1,13 (3H, s) und
1,12 (3H, s) 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 204,1,
177,2, 170,6, 167,1, 146,2, 133,7, 132,1, 130,1, 129,4, 128,6, 95,5,
84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 75,8, 74,9, 72,3, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,7,
35,6, 34,1, 27,0, 22,6, 20,9, 19,2, 18,7, 15,5 und 9,4, Anal. ber.
für C33H42O11·0,5H2O: C, 64,48, H, 6,89. Gefunden: C, 63,05;
H, 6,70.
- 10-Benzoyl-10-DAB. 1H NMR (CDCl3, 500MHz,): δ 8,15-8,11 (4H, m), 7,64-7,6
(2H, m), 7,52-7,48 (4H, m), 6,62 (1H, s), 5,7 (1H, d, J 7,1 Hz),
5,02 (1H, d, J 7,7 Hz), 4,94 (1H, m), 4,57 (1H, ddd, J 4,4, 7,1,
11,0Hz), 4,33 (1H, d, J 8,2Hz), 4,20 (1H, d, J 8,3Hz), 3,99 (1H,
d, J 6,6Hz), 2,62 (1H, ddd, J 6,6, 9,3, 14,8), 2,55 (1H, d, J 4,4Hz), 2,35
(2H, m), 2,30 (3H, s), 2,13 (3H, d, J 1,1Hz), 2,03 (1H, d, J 4,9Hz),
1,91 (1H, ddd, J 2,2, 11,0, 13,2Hz), 1,71 (3H, s), 1,65 (1H, s),
1,25 (3H, s) und 1,21 (3H, s), 13C NMR (100MHz,
CDCl3) δ 204,0,
170,7, 167,1, 166,5, 146,5, 133,7, 133,6, 132,0, 130,1, 129,9, 129,4,
129,3, 128,7, 128,5, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 75,0, 72,4, 68,1, 58,8,
46,3, 42,8, 38,7, 35,8, 29,7, 27,2, 22,6, 21,2, 15,6 und 9,5, Anal.
ber. für
C35H40O11:
C. 66,66, H, 6,22. Gefunden: C, 66,46; H, 6,19.
- 10-trans-Crotony1-10-DAB. 1H NMR (CDCl3, 500MHz,): δ 8,13 (2H, d, J 7,1Hz), 7,62
(1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 7,11 (1H, m), 6,42 (1H, s), 6,02 (1H,
dq, J 1,7, 15,4Hz), 5,66 (1H, d, J 7,1Hz), 4,99 (1H, dd, J 2,0,
9,6Hz), 4,91 (1H, t, J 7,6Hz), 4,50 (1H, dd, J 7,1, 10,8Hz), 4,31
(1H, d J 8,3Hz), 4,19 (1H, d, J 8,3Hz), 3,93 (1H, d, J 7,1Hz), 2,61-2,55
(2H, m), 2,33-2,31 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,07 (3H, d, J 1,5Hz),
1,95 (3H, dd, J 1,6, 6,8Hz), 1,89 (1H, ddd, J 2,3, 11,0, 13,4Hz),
1,68 (3H, s), 1,15 (3H, s) und 1,14 (3H, s), 13C
NMR (75MHz, CDCl3) δ 212,4, 181,0, 170,8, 167,3,
166,5, 146,4, 133,8, 132,3, 130,2, 129,5, 128,7, 121,9, 116,0, 84,7,
84,6, 80,9, 79,2, 77,2, 75,9, 75,1, 72,4, 68,1, 58,8, 46,1, 42,7,
38,6, 35,6, 27,0, 20,9, 18,0, 15,4 und 9,3, Anal. ber. für C33H40O11:
C, 64,69, H, 6,58. Gefunden: C, 63,93; H, 6,61.
- 10-Cyclopropanoy1-10-DAB. 1H (CDCl3, 500MHz,): δ 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,62
(1H, t, J 7,5Hz), 7,49 (2H, t, J 7,7Hz), 6,35 (1H, s), 5,65 (1H,
d, J 7,0Hz), 4,99 (1H, app-d, J 8,2Hz), 4,91 (1H, m), 4,46 (1H,
ddd, J 4,1, 6,8, 10,8Hz), 4,31 (1H, d, J 8,1Hz), 4,18 (1H, d, J
8, 1Hz), 3,90 (1H, d, J 7,0Hz), 2,56 (1H, m), 2,51 (1H, d, J 4,1Hz), 2,31
(2H, m), 2,07 (3H, d, J 1,0Hz), 2,00 (1H, d, J 4,9Hz), 1,87 (1H,
ddd, J 2,1, 10,8, 14,6Hz), 1,79 (1H, ddd, J 3,4, 7,9, 12,4Hz), 1,68
(3H, s), 1,60 (1H, s), 1,16-1,14 (2H, m), 1,13 (6H, s) und 1,01-097
(2H, m), 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 204,3, 175,2,
170,6, 167,1, 146,4, 133,7, 132,0, 130,1, 129,4, 128,6, 84,5, 80,9,
79,1, 76,5, 76,0, 74,9, 72,4, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,6, 35,6,
34,0, 27,0, 25,6, 24,9, 22,6, 21,0, 15,6, 13,1, 9,4 und 9,1, Anal.
ber. für
C33H40O11:
C, 64,69, H, 6,58. Gefunden: C, 64,47; H, 6,66.
- 10-Ethoxycarbonyl-10-DAB. Schmpkt. 214-215°C, [α]Hg-81°(CHCl3, c = 0,35), 1H
NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,13 (s, 3H, Me17), 1,14 (s,
3H, Me16), 1,38 (t J = 7,1Hz, 3H, CH3CH2), 1,59 (s, 1H, 1-OH), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,88
(ddd, J = 14,6, 10,5, 2,1 Hz, 1H, H6b), 2,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H,
13-OH), 2,10 (d, J = 1,4 Hz, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30
(m, 2H, H14a, H14b), 2,46 (d, J = 4, 2 Hz, 1H, 7-OH), 2,57 (ddd,
J = 14,6, 9,6, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 4,18
(d, J = 8,2 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,23-4,33 (m,
2H, CH3CH2), 4,44
(ddd, J = 10,5, 6,7, 4,2 Hz, 1H, H7), 4,90 (m, 1H, H13), 4,98 (dd,
J = 9,6, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 6,17 (s,
1H, H10), 7,48 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt,
J = 7,3, 1,4 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2 H,
Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 9,2,
14,0, 15,5, 20,8, 22,4, 26,7, 35,4, 38,5, 42,4, 46,0, 58,6, 65,0,
67,7, 72,2, 74,9, 76,4, 78,7, 79,0, 80,6, 84,4, 128,7, 129,4, 130,1,
131,5, 133,7, 147,5, 155,4, 167,1, 170,8, 204,7 ppm.
- 10-Methoxycarbonyl-10-DAB. Schmpkt. 218-219°C, [α]Hg-83° (CHCl3, c = 0,58), 1H
NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,12 (s, 3H, Me17), 1,13 (s,
3H, Me16), 1,59 (s, 1H, 1-OH), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,88 (ddd, J
= 14,7, 10,8, 1,8 Hz, 1H, H6b), 2,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 13-OH),
2,10 (d, J = 1,4 Hz, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30(m, 2H, H14a,
H14b), 2,40 (d, J = 4,1 Hz, 1H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,7,
6,6 Hz, 1H, H6a), 3,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 3,88 (s, 3H, MeOC(O)),
4,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a),
4,44 (ddd, J = 10,8, 6,6, 4,1 Hz, 1H, H7), 4,90 (m, 1H, H13), 4,98
(dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1H, H5), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 6,17
(s, 1H, H10), 7,48 (t, J = 8,2, 7,3 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,61 (tt,
J = 7,3, 1,4 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11(d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H, Benzoat,
o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 9,2, 15,5,
20,7, 22,4, 26,7, 35,5, 38,5, 42,4, 46,0, 55,4, 58,6, 65,0, 67,7,
72,1, 74,8, 76,4, 78,9, 79,0, 80,6, 84,4, 128,7, 129,4, 130,1, 131,4,
133,7, 147,5, 155,9, 167,1, 170,8, 204,6 ppm.
- 10-tBoc-10-DAB. Schmpkt. 193-194°C, [α]Hg-82° (CHCl3, c = 0,33), 1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,13 (s, 6H, Me17, Me16), 1,48
(s, 9H, tBuO), 1,58 (s, 1H, 1-OH), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,88 (ddd,
J = 14,9, 11,0, 2,2 Hz, 1H, H6b), 1,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 13-OH),
2,08 (d, J = 1,4 Hz, 3 H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (m, 2H,
H14a, H14b), 2,56 (ddd, J = 14,9, 9,6, 6,9 Hz, 1H, H6a), 2,68 (d,
J = 3,6 Hz, 1H, 7-OH), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 4,19 (d, J
= 8,2 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,46 (ddd,
J = 11,0, 6,9, 3,6 Hz, 1H, H7), 4,90(m, 1 H, H13), 4,99 (dd, J =
9,6, 2,2 Hz, 1H, H5), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 6,11 (s, 1H,
H10), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,8, 1,3
Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (dd, J = 7,8, 1,3Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 9,2, 15,6,
20,9, 22,4, 26,8, 27,5, 35,3, 38,5, 42,5, 45,9, 58,7, 67,9, 72,3,
74,7, 76,4, 78,0, 79,2, 80,8, 83,8, 84,5, 128,7, 129,4, 130,1, 131,8,
133,7, 147,3, 154,0, 167,2, 170,8, 205,0 ppm.
-
D. Selektive Carbamoylierung
einer C(10)-Hydroxylgruppe:
-
Allgemeine
Arbeitsweise für
die selektive Carbamoylierung der C(10) -Hydroxylgruppe des 10-DABt Eine
Lösung
von 0,061 mmol (1,1 mmol Äguiv.)
des Isocyanats in 2 ml THF wurde bei 0°C unter Stickstoff einem Gemisch
aus 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) und CuCl (5,5 mg, 0,055 mmol) zugesetzt.
Das Gemisch wurde die in Tabelle 2 angegebene Zeit gerührt. Nach
dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmt, und die Rührung wurde
die in Tabelle 2 angegebene Zeit fortgesetzt. Die Reaktion wurde
durch Zugabe von gesättigter
wässriger
Ammoniumchloridlösung
abgeschreckt, und das Gemisch wurde 3 × mit EtOAc extrahiert. Die
vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger NaCO
3-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde verdampft, um einen weißen
Feststoff zu ergeben. Das Produkt wurde durch Kurzwegchromatographie
mit EtOAc/Hexan 2:1 als Elutionsmittel gereinigt. Tabelle
2 – Carbamoylierung
des 10-DAB
- 10-Ethylcarbamoyl-0-DAB. Schmpkt. 241-243°C, [α]Hg-92,0° (CHCl3, c = 0,5) 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (2H, d, J 7,1Hz), 7,63
(1H, m), 7,52-7,48
(2H, m), 6,27 (1H, s), 5,63 (1H, d, J 6,9Hz), 5,01 (1H, dd, J 1,9,
9,6Hz), 4,97 (1H, m), 4,91 (1H, m), 4,50 (1H, ddd, J 3,7, 6,5, 10,5Hz),
4,31 (1H, d, J 8,3Hz), 4,17 (1H, d, J 8, 3Hz), 3, 88 (1H, d, J 7,0Hz),
3,32-3,25 (2H, m), 3,10 (1H, d, J 3,7Hz), 2,56 (1H, ddd, J 6,8,
9,8, 14,8Hz), 2,31 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,88 (1H,
ddd, J 2,2, 11,0, 13,3Hz), 1,67 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,19 (3H,
t, J 7,2Hz) und 1,10 (6H, s), Anal. ber. für C32H40NO11: C, 62,43,
H, 6,71. Gefunden: C, 61,90; H, 6,77.
- 10-Butylcarbamoy1-10-DAB. [α]Hg-89,6° (CHCl3, c = 0,25) 1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,61
(1H, m), 7,51-7,45 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,64 (1H, d, J 6,7Hz),
5,00 (1H, d, J 8,0Hz), 4,91 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,31 (1H, d,
J 8,5Hz), 4,19 (1H, d, J 8,5 Hz), 3,89 (1H, d, J 6,7Hz), 3,25-3,23
(2H, m), 3,04 (1H, m), 2,56 (1H, ddd, J 6,7, 9,7, 14,7Hz), 2,30
(1H, d, J 7,9Hz), 2,28 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,99 (1H, d, J 4,9
Hz), 1,88 (1H, ddd, J 2,5, 11,0, 13,4Hz), 1,68 (3H, s), 1,59 (1H,
s), 1,55 (2H, b), 1,42-1,7 (2H, m), 1,11 (6H, s) und 0,95 (3H, t,
J 7,6Hz), Anal. ber. für
C34H44NO11: C, 63,44, H, 7,05. Gefunden: C,62, 64;
H, 7,01.
- 10-Phenylcarbamoy1-10-DAB. Schmpkt. 178-180°C, [α]Hg-93,0° (CHCl3, c = 0,5); 1H NMR
(400 Hz, CDCl3) δ 8,13 (2H, d, J 6,9Hz), 7,63
(1H, t, J 7,4Hz), 7,51 (2H, t, J 7,6Hz), 7,42 (1H, d, J 7,8Hz),
7,36-7,32 (2H, m), 7,12 (1H, t, J 7,4Hz), 6,87 (1H, b), 6,38 (1H,
s), 5,66(1H, d, J 7,0Hz), 5,02 (1H, app d, J 7,8Hz), 5,93 (1H, m),
4,52 (1H, ddd, J 3,8, 6,5, 10, 5Hz), 4,33 (1H, d, J 8,3Hz), 4,18
(1H, d, J 8,3Hz), 3,91 (1H, d, J 7,0Hz), 2,83 (1H, d, J 4,0Hz),
2,59 (1H, ddd, J 6,5, 9,4, 14,5Hz), 2,33 (1H, m), 2,29(3H, s), 2,12
(3H, d, J 1,4Hz), 2,04 (1H, d, J 5,1Hz), 1,89 (1H, ddd, J 2,2, 11,0,
14,4Hz), 1,69 (3H, s), 1,62 (1H, s), 1,15 (3H, s) und 1,13 (3H,
s).
- 10-Allylcarbamoy1-10-DAB. Schmpkt. 165-170°C, [α]Hg-80,0°(CHCl3, c = 0,25); 1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,62
(1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,89 (1H, m), 5,62 (1H,
d, J 6,7Hz), 5,31 (1H, s), 5,19 (1H, d, J 9,8Hz), 5,08 (1H, m),
5,00 (1H, d, J 7,9Hz), 4,90 (1H, m), 4,49 (1H, ddd, J 3,7, 6,1, 10,4Hz),
4,31(1H, d, J 8,5Hz), 4,17 (1H, d, J 8,5Hz), 3,88-3,86 (2H, m),
3,03 (1H, d, J 3,7Hz), 2,55 (1H, ddd, J 6,7, 9,8, 15, 9Hz), 2,30
(1H, m), 2,29 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,06 (1H, app d, J 4,9Hz),
1,87 (1H, ddd, J 1,8, 11,0, 14,0Hz), 1,67 (3H, s), 1,58 (1H, s)
und 1,09 (6H, s), Anal. ber. für
C33H40NO11: C, 63,15, H, 6,58. Gefunden; C, 61,73;
H, 6,45.
-
Beispiel 2
-
Allgemeines
Verfahren für
die Herstellung von 7-Silyl-10-TES-10-DAB. Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-10-DAB,
7-t.-Butyldimethylsilyl-10-DAB
oder 7-Dimethylisopropylsilyl-10-DAB, 7-t:-Butyldimethylsilyl-0°C unter N2 jeweils
N,O-bis(Triethylsilyl)trifluoracetamid (5 Äquiv.) und eine katalytische
Menge einer LiHMDS/THF-Lösung
(5 Mol.-%) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei
0°C gerührt. EtOAc
(10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde durch eine kurze
Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100
ml) gewaschen, und die Lösung
wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde
durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:2)
als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet,
um 7,10-bis (Triethylsilyl)-10DAB (95% Ausbeute) bzw. 7-t.-Butyidimethylsilyl-10-triethylsilyl-10-DAB
(98% Ausbeute) bzw. 7-Dimethylisopropylsilyl-10-triethylsilyl-10-DAB
(94% Ausbeute) zu ergeben.
-
7-Dimethylphenylsilyl-10-TBS-10-DAB.
Einer Lösung
von 7-Dimethylphenylsilyl-10-DAB
(35 mg, 0,052 mmol) in THF (2 ml) wurden bei 0°C unter N2 N,
O-bis(t.-Butyldimethylsilyl)trifluoracetamid (337 μl, 1,09 mmol,
20 Äquiv.)
und eine katalytische Menge LiHMDS/THF-Lösung
(1 M, 6 μl,
0,006 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 0°C gerührt, dann
weitere 4 h auf Raumtemperatur erwärmt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt,
und die Lösung
wurde durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel
wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wurde
durch Kurzwegkolonnenchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen
(1:2) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet,
um 39 mg (92% Ausbeute) 7-Dimethylphenylsilyl-10-t.-butyldimethylsilyl-10-DAB
zu ergeben.
-
Beispiel 3
-
Selektive Silylierung
einer C(7)-Hydroxylgruppe
-
7-TBS-10-DAB.
Einem Gemisch aus 10-DAB (38 mg, 0,070 mmol), Imidazol (190 mg,
2,79 mmol, 40 Äquiv.)
und tert.-Butyldimethylsilylchlorid
(210 mg, 1,40 mmol, 20 Äquiv.)
wurde unter N2 bei Raumtemperatur DMF (0,1
ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur
kräftig
gerührt.
EtOAc (20 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde durch eine kurze
Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (200
ml) gewaschen, und die Lösung
wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde
durch Kurzwegkolonnenchromatographie unter Benutzung von 10% EtOAc-CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt
und über
Nacht im Vakuum getrocknet, um 7-TBS-10-DAB als weißen Feststoff
zu ergeben. Ausbeute, 41 mg (90%). Schmpkt. 222-223°C [α]Hg-51° (CHCl3, c = 0, 36); 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,05, 0,06 (2s, 6H, Me2Si), 0,83 (s, 9H, Me3C),
1,09 (s, 6H, Me16, Me17), 1,57 (s, 1H, 1-OH), 1,75 (s, 3H, Me19),
1,87 (ddd, J = 14,4, 10,6, 2,0 Hz, 1H, H6b), 2,01 (d, J = 5,0 Hz,
1H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,3, 3H, Me18), 2,28 (m, 2H, H14a, H14b),
2,29 (s, 3H, 4-Ac),
2,46 (ddd, J = 14,4, 9,6, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,96 (d, J = 6,9 Hz,
1 H, H3), 4,16(d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H,
10-OH), 4,31 (d,
J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,38 (dd, J = 10,6, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,88
(m, 1H, H13), 4,96 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H, H5), 5,15 (d, J = 2,0
Hz, 1H, H10), 5,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 7,47 (dd, J = 8,1, 7,5
Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p),
8,10 (d, J = 8,1, 1,3 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. 13C
NMR (75 MHz, CDCl3), δ -5,8, -3,8 (Me2Si),
9,7(Me(19)), 14,8(Me(18)), 17,6(Me3C), 19,3(4-Ac), 22,4, 26,7(Me16,
Me17), 25,4(Me3C), 37,4(C(6)), 38,7(C(14)), 42,7(C(15)),
47,0(C(3)), 58,0(C(8)), 68,0(C(13)), 73,1, 74,7, 75,0(C(7)), C(2),
C(10), C(20)), 78,9(C(1)), 80,9 (C(4)), 84,3(C(5)), 128,8, 129,8,
130,3, 133,8 (Benzoat), 135,7(C(11)), 141,9(C(12)), 167,4(Benzoat), 171,2(4-Rc),
210,8(C(9)) ppm. Anal. berechnet für C35H50O10Si: C, 63,80;
H, 7,65, gefunden: C, 63,72; H, 7,70.
-
7-Dimethylphenylsily1-10-DAB.
Zu einer THF-Lösung
(3 ml) von 10-DAB (54 mg, 0,099 mmol) wurden unter N2 bei –20°C Pyridin
(0,6 ml) und Dimethylphenylsilylchlorid (250 ml, 1,49 mmol, 15 Äquiv.) zugesetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde 2 h bei –20°C gerührt. EtOAc
(10 ml) und gesättigte,
wässrige
NaHCO3-Lösung (0,5
ml) wurden zugesetzt, und die Lösung
wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert.
Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde
unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegkolonnenchromatographie
unter Benutzung von EtOAc:CH2Cl2 (1:10)
als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet,
um 7-Dimethylphenylsilyl-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben: Ausbeute,
62 mg (92%). Schmpkt. 219-220°C
[α]Hg -28° (CHCl3, c = 0,27); 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 0,35, 0,37 (2s, 6H, Me2Si), 1,05 (s, 3H, Me17) 1,06 (s, 3H, Me16),
1,54 (s, 1H, 1-OH), 1,73 (d, J = 1,1, 3H, Me18), 1,76 (s, 3H, Me19),
1,90 (ddd, J = 14,4, 10,6, 2,1 Hz, 1H, H6b), 1,93 (d, J = 5, 0 Hz,
1H, 13-OH), 2,23 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,25 (s, 3H, 4-Ac), 2,43
(ddd, J = 14,4, 9,6, 6,8 Hz, 1 H, H6a), 3,86 (d, J = 7,0 Hz, 1H,
H3), 4,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H, 10-OH), 4,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b),
4,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,31 (dd, J = 10,6, 6,8 Hz, 1H,
H7), 4,81 (m, 1H, H13), 4,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H, H10), 4,90 (dd,
J = 9,6, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 7,41, 7,53
(2 m, 5 H, C6H5),
7,46 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 2 H, Benzoat, m), 7,55 (tt, J = 7,5,
1,2 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,09 (d, J = 8,0, 1,2 Hz, 2 H, Benzoat,
o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ -1,8, -1,1
(Me2Si), 9,8(Me(19)), 14,4(Me(18)), 19,4(4-Ac),
22,3, 26,7(Me16, Me17), 37,2(C(6)), 38,6(C(14)), 42,6(C(15)), 46,7(C(3)),
58,0(C(8)), 68,0(C(13)), 73,2, 74,7, 75,0(C(7)), C(2), C(10), C(20)),
78,8(C(1)), 80,8(C(4)), 84,3(C(5)), 128,3, 128,8, 129,8, 130,2,
130,3, 133,65, 133,74(PhSi, Benzoat), 135,4(C(11)), 142,1(C(12)),
167,4(Benzoat), 171,0(4-Ac), 210,9(C(9)) ppm. Anal. ber. für C37H46O10Si·1/2H2O: C, 64,61; H, 6,89, gefunden: C, 64,72;
H, 6,81.
-
7-Dimethylisopropylsily1-10-DAB.
Einer Lösung
von 10-DAB (97 mg, 0,18 mmol) in Pyridin (1 ml) wurde unter N2 bei –10°C Dimethylisopropylsilylchlorid
(580 ml, 3,57 mmol, 20 Äquiv.)
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei –10°C gerührt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt,
und die Lösung
wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert.
Das Silicagel wurde mit EtOAc (150 ml) gewaschen, und die Lösung wurde
unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegkolonnenchromatographie unter
Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:2) als Elutionsmittel gereinigt,
um 7-Dimethylisopropyl-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben: Ausbeute,
107 mg (93%). Schmpkt. 229-230°C
[α]Hg-56° (CHCl3, c = 0,62); 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,05, 0,06 (2s, 6H, Me2Si), 0,70 (m, 1H, CHSi) 0,90, 0,92 (2 dd,
J = 7,4, 1,7, 6H, Me2CH), 1,09 (s, 6H, Me16,
Me17), 1,56 (s, 1H, 1-OH), 1,74 (s, 3H, Me19), 1,89 (ddd, J = 14,4,
10,6, 2,1 Hz, 1H, H6b), 1,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,09 (d,
J = 1,4, 3H, Me18), 2,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H, H14a, H14b), 2,29 (s,
3H, 4-Ac), 2,44 (ddd, J = 14,4, 9,7, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,96 (d,
J = 7,3 Hz, 1H, H3), 4,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,24 (d, J
= 2,2 Hz, 1H, 10-OH), 4,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,38 (dd,
J = 10,6, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,85 (m, 1H, H13), 4,95 (dd, J = 9,7,
2,1 Hz, 1H, H5), 5,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H10), 5,61 (d, J = 7,3
Hz, 1H, H2), 7,47 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt,
J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H,
Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ -4,6, -3,3(Me2Si), 9,7 (Me(19)), 14,8, 14,9 (CHSi, Me(18)),
16,4, 16,5 (Me2CH), 19,4 (4-Ac), 22,4, 26,7(Me16,
Me17), 37,3 (C(6)), 38,7 (C(14)), 42,7(C(15)), 47,0(C(3)), 58,0(C(8)),
68,0(C(13)), 73,1, 74,7, 75,0(C(7)), C(2), C(10), C(20)), 78,9(C(1)),
80,9(C(4)), 84,3(C(5)), 128,8, 129,8, 130,3, 133,7 (Benzoat), 135,7(C(11)),
142,0(C(12)), 167,4(Benzoat), 171,1(4-Ac), 210,8(C(9)) ppm. Anal.
ber. für
C34H48O10Si· H2O: C, 61,61; H, 7,60, gefunden: C, 61,30;
H, 7,35.
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7-Tribenzylsily1-10-DAB.
Einem Gemisch aus 10-DAB (62 mg, 0,11 mmol), Imidazol (280 mg, 4,11 mmol,
36 Äquiv.)
und Tribenzylsilylchlorid (364 mg, 1,14 mmol, 10 Äquiv.) wurde
unter N2 DMF (0,4 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
EtOAc (30 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde durch eine kurze
Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (150
ml) gewaschen, und die Lösung
wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde 2 × durch
Kurzwegkolonnenchromatographie gereinigt, beim ersten Mal unter
Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:2) als Elutionsmittel und beim zweiten
Mal unter Benutzung von EtOAc:CH2Cl2 als Elutionsmittel, und über Nacht
im Vakuum getrocknet, um das 7-Tribenzylsilyl-10-DAB als einen weißen Feststoff
zu ergeben: Ausbeute, 88 mg (91%). Schmpkt. 161-163°C, IR 3690,
2928, 2890, 1712, 1600cm–1, [α]Hg-46°(CHCl3, c = 0,46); 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 (s, 3H, Me17, Me16), 1,56
(s, 1H, 1-OH), 1,71 (ddd, J = 14,2, 10,9, 2,0 Hz, 1H, H6b), 1,74 (s,
3H, Me19), 2,00 (d, J = 5,1 Hz, 1 H, 13-OH), 2,07 (ddd, J = 14,2,
9,6, 6,6Hz, 1H, H6a), 2,10 (d, J = 1,2, 3H, Me18), 2,12 (s, 6H,
(PhCH2)3Si) 2,27
(d, J = 7,5 Hz, 2H, H14a, H14b), 2,27 (s, 3H, 4-Ac), 3,99 (d, J
= 7,0Hz, 1H, H3), 4,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20b), 4,18 (d, J = 2,2
Hz, 1H, 10-OH), 4,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,58 (dd, J = 10,9,
6,6 Hz, 1H, H7), 4,81 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H, H5), 4,89 (m, 1H,
H13), 5,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H10), 5,61 (d, J = 7,0, Hz, 1H, H2),
6,93, 7,09, 7,20 (3 m, 15 H, (PhCH2)3Si), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2H, Benzoat,
m), 7,61 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,1,
1,3 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. 13C NMR (75
MHz, CDCl3), δ 9,9 (Me(19)), 15,0(Me(18)),
19,5(4-Ac), 22,4, 26,7 (Me16, Me17), 23,6 (Si(CH2Ph)3), 36,9(C(6)), 38,7 (C(14)), 42,7(C(15)),
46,8(C(3)), 58,0(C(8)), 68,0(C(13)), 74,4, 74,9, 75,0(C(7)), C(2),
C(10), C(20)), 78,8(C(1)), 80,8(C(4)), 84,1(C(5)), 124,9, 128,7,
128,8, 129,1, 129,8, 130,3, 133,8 137,8(Si(CH2Ph)3, Benzoat), 135,5(C(11)), 142,2(C(12)),
167,4 (Benzoat), 170,9(4-Ac), 210,8(C(9)) ppm. Anal. ber. für C50H56O10Si·1/2H2O: C, 70,32; H, 6,73. Gefunden: C, 70,11;
H, 6,57.
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Beispiel 4
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Selektive Acylerung von
10-Acyl-10-DAB
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10-Alloc-7-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-10-DAB.
Einem Gemisch aus 10-Alloc-10-DAB (33 mg, 0,053 mmol) und DMAP (19,3
mg, 0,16 mmol, 3 Äquiv.)
in Dichlormethan (4 ml) wurde unter N2 bei
0°C eine
Dichlormethan-Lösung
(1 ml) von p-Nitrobenzylchlorformiat (23 ml, 0,11 mmol, 2 Äquiv.) zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 0°C gerührt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt,
und die Lösung
wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert.
Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter
vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegkolonnenchromatographie
unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:2) als Elutionsmittel gereinigt
und über
Nacht im Vakuum getrocknet, um 10-Alloc-7-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-10-DAB
als einen farblosen Feststoff zu ergeben. Ausbeute, 34 mg (92%).
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7-Benzyloxycarbonyl-Baccatin
III. Einer gerührten
Lösung
von Baccatin III (100 mg, 0,168 mmol) in Methylenchlorid wurde unter
N2 bei Raumtemperatur 4-Dimethylaminopyridin
(204 mg, 1,68 mmol) und dann Benzylchlorformiat (240 ml, 1,68 mmol)
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, und
der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach etwa 4 h war
die Reaktion beendet. Das Gemisch wurde mit EtOAc (10 ml) verdünnt und
in einen Trenntrichter übertragen,
der 50 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem
Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt.
Die wässrige
Schicht wurde mit 20 ml 50% EtOAc/Hexane gewaschen. Die vereinigten
organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck
konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine kurze Kolonne geschickt,
um 115 mg (95%) eines weißen Feststoffes zu ergeben. Schmpkt. 245-248°C; [α]25 D-60,5° c (C = 0,007,
CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,10 (d, J = 9,6 Hz, 2H, o-Benzoat),
7,60-6,8 (m, 8H, Benzoat, Bn), 6,45 (s, 1H, H10), 5,63 (d, J = 6,9
Hz, 1H, H2b), 5,56 (dd, J = 10, 6,7, 2Hz, 1H, H7), 5,56 (dd, J =
18,5, 12,0 Hz, 2H, Bn), 4,97 (d, J = 10,6, 1H, H5), 4,87 (m, 1H,
H13), 4,31(d, J = 10,5, 1H, H20a), 4,15 (d, J = 10,5, 1H, H20b),
4,02 (d, J = 6,9, 1H, H3), 2,61 (m, 1H, H6a), 2,30 (m, 2H, H14's), 2,29 (s, 3H,
4Ac), 2,18 (s, 3H, 10Ac), 2,15 (br s, 3H, Me18), 2,08 (d, J = 5,2
Hz, 130H), 1,94 (m, 1H, 6b), 1,79 (s, 3H, Me19), 1,58 (s, 1H, 10H),
1,14 (s, 3H, Me16), 1,09 (s, 3H, Me17).
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7-Allyl1oxycarbonyl-Baccatin
III. Einer gerührten
Lösung
von Baccatin III (30 mg, 0,051 mmol) in Methylenchlorid (1 mL) wurden
unter N2 bei Raumtemperatur 4-Dimethylaminopyridin
(62,3 mg, 0,51 mmol) und dann Allylchlorformiat (54 ml, 0,51 mmol)
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, und
der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC verfolgt. Nach etwa
1,5 h war die Reaktion beendet. Das Gemisch wurde mit EtOAc (5 ml)
verdünnt
und in einen Trenntrichter übertragen,
der 50 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem
Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt.
Die wässrige
Schicht wurde mit 10 ml 50% EtOAc/Hexane gewaschen, die vereinigten
organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck
konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine kurze Kolonne geschickt,
um 33,1 mg (97%) eines weißen
Feststoffs zu ergeben. Schmpkt. 239-244°C; [α]25 D-61,5° c
(0,01, CHCl3); 1H
NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,12 (d, J = 8,3Hz, 2H, o-Benzoat),
7,66-7,45 (m, 3H, Benzoat) 6,43 (s, 1H, H10), 5,97 (m, 1H, int. Allyl),
5,64 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2b), 5,54 (dd, J = 10,5, 7,0 Hz, 1H, H7),
5,28 (m, 2H, ext. Allyl), 4,97 (d, J = 9,6 Hz, 1H, H5), 4,87 (m,
1H, H13), 4,67 (m, 2H, CH2Allyl), 4,31(d,
J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,17 (d, J = 8,5, 1H, H20b), 4,02 (d, J =
7,0, 1H, H3), 2,64 (m, 1H, H6a), 2,30 (d, J = 8, OHz, 2H, H14's), 2,29 (s, 3H,
4Ac), 2,16 (s, 3H, 10Ac), 2,15 (br s, 3H, Me18), 2,01 (d, J = 5
Hz, 130H), 1,96 (m, 1H, 6b), 1,81 (s, 3H, Me19), 1,58 (s, 1H, 10H),
1,15 (s, 3H, Me16), 1,02 (s, 3H, Me17).
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Beispiel 5
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Selektive Ketalisierung
von 10-Acyl-10-DAB
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7-MOP-Baccatin
III. Einer Lösung
von Baccatin III (101 mg, 0,172 mmol) in THF (8 ml) wurden bei –20°C unter N2 2-Methoxypropen (0,66 ml, 6,89 mmol, 40 Äquiv.) und
dann eine katalytische Menge Toluolsulfonsäure (0,1 M Lösung in
THF, 43 μL,
0,004 mmol, 0,025 Äquiv.)
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei –20°C gerührt. Die TLC-Analyse zeigte
den vollständigen
Verbrauch des Ausgangsmaterials und die Bildung des gewünschten
Produkts als das einzige Hauptprodukt an. Triethylamin (0,5 ml)
wurde zugesetzt, und die Lösung
wurde auf Raumtemperatur erwärmt,
mit EtOAc (100 ml) verdünnt,
mit gesättigter,
wässriger NaHCO3-Lösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über Nacht
im Vakuum getrocknet, um 112 mg (99%) Rohprodukt zu ergeben. Die
Umkristallisation des Rohprodukts aus EtOAc/Hexanen ergab 105 mg
(93%) 7-MOP-Baccatin III als einen weißen Kristall, Schmpkt. 181-183°C; 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ 1,01
(s, 3H, Me17), 1,11 (br s, 1H, 13-OH), 1,28 (s, 3H, Me16), 1,39,
1,78 (2 s, 6H, Me2CO), 1,62 (s, 1H, 1-OH),
1,78 (s, 3H, 10-Ac), 1,92 (s, 3H, 4-Ac), 2,09 (s, 3H, Me18), 2,12
(s, 3H, Me19), 2,14 (ddd, J = 15,0, 10,9, 2,2 Hz, 1H, H6b), 2,18
(dd, J = 15,6, 9,4 Hz, 1H, H14b), 2,31 (dd, J = 15,6, 7,0 Hz, 1H,
H14b), 2,97 (s, 3H, MeO), 3,15 (ddd, J = 15,0, 9,9, 6,7 Hz, 1H,
H6a), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,24 (m, 1H, H13), 4,33 (d,
J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,78 (dd, J
= 10,9, 6,7Hz, 1H, H7), 4,97 (dd, J = 9,9, 2,2Hz, 1H, H5), 5,95
(d, J 7,0 Hz, 1H, H2), 6,79 (s, 1H, H10), 7,15 (m, 3H, Benzoat,
m, p), 8, 28 (d, J = 8, 0 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm; Anal. ber. für C35H46O12:
C, 63,82; H, 7,04. Gefunden: C, 63,72; H, 7,07.
-
Beispiel 7
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Selektive Silylierung
von 10-Acyl-10-DAB
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7-Dimethylisopropylsilyl-Baccatin
III. Einer gerührten
Lösung
von Baccatin III (30 mg, 0,051 mmol) in Pyridin (0,6 ml) wurde bei
0°C unter
N2 Chlordimethylisopropylsilan (160 μl, 1,02 mmol)
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur gerührt, und
der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach etwa 1,5 h war
die Reaktion beendet. Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt, und die
Lösung
wurde zu einem Trenntrichter übertragen,
der 50 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat
gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht
wurde mit 10 ml 50% EtOAc/Hexanen extrahiert, und die vereinigten
organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck
konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine kurze Silicagelkolonne
geschickt, um 33,9 Mg (97%) eines weißen Feststoffs zu ergeben. Schmpkt.
204-207°C,
[α]25 D-58,6° c (0,009,
CHCl3), 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H, o-Benzoat),
7,60-7,20 (m, 3H, Benzoat), 6,4 (s, 1H, H10), 5,64 (d, J = 7,1 Hz,
1H, H2b), 4,95 (d, J = 4,9 Hz, 1H, H5), 4,84 (m, 1H, H13), 4,44
(dd, J = 10,4, 6,8Hz, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,14
(d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H3), 2,49 (m,
1H, H6a), 2,23 (m, 2H, H14's),
2,28 (s, 3H, 4Ac), 2,18 (br s, 3H, Me18), 2,17 (s, 3H, 10Ac), 2,01
(d, J = 5,0 Hz, 13 OH), 1,86 (m, 1H, 6b), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,61
(s, 1H, 10H), 1,20 (s, 3H, Me16), 1,05 (s, 3H, Me17), 0,87 (d, J
= 7,1 Hz, 6H, i-pr), 0,73 (m, 1H, i-pr), 0,09 (s, 6H, Me2Si).
-
7-Dimethylphenylsilyl-Baccatin
III. Einer gerührten
Lösung
von Baccatin III (20 mg, 0,034 mmol) in THF (1,25 ml) wurden bei –10°C unter N2 Chlordimethylphenylsilan (68μl, 0,41 mmol)
und dann Pyridin (250 ml, 3,1 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde bei dieser Temperatur gerührt,
und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC überwacht.
Nach etwa 1 Stunde war die Reaktion beendet. Ethylacetat (5 ml)
wurde zugesetzt, und die Lösung
wurde in einen Trenntrichter übertragen,
der 30 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem
Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die
wässrige
Schicht wurde mit 10 ml 50% EtOAc/Hexanen extrahiert, und die vereinigten
-organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck
konzentriert. Das Rohprodukt wurde dann durch eine kurze Silicagelkolonne
geschickt, um 24,1 Mg (98%) eines weißen Feststoffs zu ergeben.
Schmpkt. 210-213°C,
[α]25 D-58,3° c (0, 005,
CHCl3), 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H, o-Benzoat), 7,62-7,25
(m, 8H, Benzoat, Phenyl), 6,42 (s, 1H, H10), 5,64 (d, J = 6,9 Hz,
1H, H2b), 4,84 (m, 1H, H5), 4,81 (m, 1H, H13), 4,46 (dd, J = 10,6,
6,9 Hz, 1H, H7), 4,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,14 (d, J = 8,5
Hz, 1H, H20b), 3,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 2,34 (m, 1H, H6a),
2,26 (d, J = 8 Hz, 2H, H14's),
2,24 (s, 3H, 4Ac), 2,15 (s, 3H, 10Ac), 2,02 (br d, J = 1Hz,3H, Me18),
1,93 (d, J = 5 Hz, 1H, 130H), 1,77 (m, 1H, 6b), 1,72 (s, 3H, Me19),
1,59 (s, 1H, 10H), 1,20 (s, 3H, Me16), 1,05 (s, 3H, Me17), 0,446
(s, 3H, Me Si), 0,335 (s, 3H, Me Si).
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7-Dimethylphenylsily1-10-Propiony1-10-DAB.
Einer gerührten
Lösung
von 10-Propionyl-10-DAB (0,200 g, 0,333 mmol) in THF (12 ml) wurden
bei –10°C Chlordimethylphenylsilan
(0,68 ml, 4,00 mmol) und dann tropfenweise Pyridin (2,48 ml, 30,64
mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten gerührt. Ethylacetat
(20 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde in einen Trenntrichter übertragen,
der 100 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem
Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt.
Die wässrige
Schicht wurde mit 50% EtOAc/Hexanen (30 ml) extrahiert, und die
vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
im Vakuum konzentriert. Der rohe Feststoff wurde dann durch Kurzwegkolonnenchromatographie
unter Benutzung von 50% EtOAc/Hexanen als Elutionsmittel gereinigt,
um 7-Dimethylphenylsilyl-10-propionyl-10-DAB (0,242 g, 99%) als einen Feststoff
zu ergeben. 1H NMR (CDCl3,
500 MHz) δ 0,34,
0,45 (2s, 6H, Me2Si), 1,05 (s, 3H, Me17)
1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3CH2),
1,21 (s, 3H, Me16), 1,60 (s, 1H, 1-OH), 1,72 (s, 3H, Me19), 1,78
(ddd, J = 14,5, 10,0, 2,0 Hz, 1H, H6b), 2,04 (m, 1H, 13-OH), 2,05
(s, 3H, Me18), 2,27 (m, 2H, H14a, H14b), 2,25 (s, 3H, 4-Ac), 2,34 (ddd, J
= 14,5, 9,5, 7,0 Hz, 1H, H6a), 2,42, 2,49 (2 dq, J = 16,5, 7,5 Hz, 6H,
CH3CH2), 3,87 (d,
J = 7,5 Hz, 1H, H3), 4,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H20b), 4,27 (d, J
= 8,0 Hz, 1H, H20a), 4,47 (dd, J = 10,0, 7,0 Hz, 1H, H7), 4,82 (m,
1H, H13), 4,85 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H, H5), 5,64 (d, J = 7,5 Hz,
1H, H2), 6,44 (s, 1H, H10), 7,32-7,36, 7,55-7,57 (2m, 5 H, PhSi),
7,46 (m, 2H, Benzoat, m), 7,59 (m, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J =
8,0 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm.
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7-Dimethylphenylsilyl-10-Cyclopropancarbonyl-10-DAB.
Einer Lösung
von 10-Cyclopropancarbonyl-10-DAB (680 mg, 1,1 mmol) in THF (25
ml) wurden bei –10°C unter N2 Pyridin (3,5 ml) und dann Chlorodimethylphenylsilan
(1,8 ml, 11 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde gerührt, bis
diese Reaktion beendet war. Dann wurde sie mit gesättigtem
NaHCO3 (20 ml) abgeschreckt. Das Gemisch
wurde mit EtOAc (2 × 250
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit
Salzlösung
(2 × 10
ml) gewaschen, getrocknet und filtriert. Die Konzentrierung des
Filtrats in Vakuum mit anschließender
Kurzwegchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) ergab 7-Dimethylphenylsilyl-10-cyclopropancarbonyl-10-DAB
(816 mg, ~100%). 1H NMR (CDCl3,
500 MHz) δ 0,32,
0,43 (2 s, 6H, Me2Si), 0,91, 1,00, 1,17
(3m, 5H, Cyclopropyl), 1,07 (s, 3H, Me17), 1,21 (s, 3H, Me16), 1,73
(s, 3H, Me19), 1,74 (s, 1H, 1-OH), 1,78 (ddd, J = 14,4, 10,5, 2,1
Hz, 1H, H6b), 2,04 (m, 1H, 13-OH), 2,05 (d, J = 1, 5 Hz, 3H, Me18),
2,24 (s, 3H, 4-Ac), 2,26 (m, 2H, H14a, H14b), 2,34 (ddd, J = 14,4,
9,5, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,87 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,15 (d, J
= 8,2 Hz, 1H, H20b), 4,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,46 (dd, J
= 10,5, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,82 (m, 1H, H13), 4,85 (dd, J = 9,5, 2,1
Hz, 1H, H5), 5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 6,44 (s, 1H, H10), 7,32-7,36,
7,55-7,57 (2m, 5H, PhSi), 7,46 (m, 2H, Benzoat, m), 7,59 (m, 1H,
Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm.
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Beispiel 8
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7-p-Nitrobenzyloxycarbony1-10-DAB.
Einer THF-Lösung
(1 ml) von 10-Alloc-7-p-nitrobenzyloxycarbonyl-10-DAB (34 mg, 0,048
mmol) wurden bei Raumtemperatur unter N2 eine
THF-Lösung
(1 ml) von Ameisensäure
(19 ml, 0,48 mmol, 10 Äquiv.)
und Butylamin (47 ml, 0,48 mmol, 10 Äquiv.) und dann Pd (PPh3)4 zugesetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc
(10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine
kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc
(100 ml) gewaschen, und die Lösung
wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Kurzwegkolonnenchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen
(1:2) als Elutionsmittel gereinigt und im Vakuum getrocknet, um
7-p- Nitrobenzyloxycarbonyl-10-DAB
als einen farblosen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 28 mg (93%),
[α]Hg-38° (CHCl3, c = 0,48); 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (s, 3H, Me16), 1,09 (s,
3H, Me17), 1,55 (s, 1H, 1-OH), 1,86 (s, 3H, Me19), 2,01 (ddd, J
= 14,4, 10,7, 2,0 Hz, 1H, H6b), 2,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H, 13-OH),
2,09 (d, J = 1,3, 3H, Me18), 2,28 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,30 (s,
3H, 4-Ac), 2,62 (ddd, J = 14,4, 9,5, 7,3Hz, 1H, H6a), 3,89 (d, J
= 2,0 Hz, 1H, 10-OH), 4,08 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 4,20 (d, J =
8,4 Hz, 1H, H20b), 4,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,88 (m, 1H,
H13), 4,96 (dd, J = 9,5, 2,0Hz, 1H, H5), 5,19 (d, J = 13,3, 1H,
CHH'OC(O)), 5,26
(d, J = 13,3, 1H, CHH'OC(O)),
5,36 (dd, J = 10,7, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H10),
5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2H, Benzoat,
m), 7,52 (d, J = 8,7, 2H, NO2C6H4), 7,61 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H, Benzoat,
p), 8,10 (d, J = 8,1, 1,3 Hz, 2H, Benzoat, o), 8,26 (d, J = 8,7,
2H, NO2C6H4), ppm., 13C NMR
(75 MHz, CDCl3) δ 10,5(Me(19)), 14,6(Me(18)),
19,4(4-Ac), 22,2, 26,4(Me16, Me17), 33,2(C(6)), 38,7(C(14)), 42,4(C(15)),
46,5(C(3)), 56,5(C(8)), 67,9, 68,3(C(13), OCH2Ph-NO2-p), 74,7, 75,2, 76,8(C(7)), C(2), C(10),
C(20)), 78,8 (C(1)), 80,4 (C(4)), 83,6(C(5)), 124,1, 128,4, 128,9,
130,3, 133,9, (OCH2Ph-NO2-p,
Benzoat), 135,0(C(11)), 142,4, 143,0(OCH2Ph-NO2-p, C(12)), 154,2(OC(O)O), 167,3 (Benzoat),
171,1(4-Ac), 211,6(C(9)) ppm.
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Beispiel 9
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Selektive
Veresterung des C-10-Hydroxyls von 10-DAB unter Benutzung der katalytischen
DyCl3-Reaktion: Eine Lösung von Buttersäureanhydrid
(0,55 mmol) in THF (1,32 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einem
festen Gemisch von 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) und DyCl3 (1,3
mg, 10 Mol-% wrt 10-DAB) zugesetzt. Die resultierende Suspension
wurde bei Raumtemperatur gerührt,
bis sie durch TLC (2:1, EtOAc/Hexan) als beendet festgestellt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und 3 × mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen.
Die vereinigten Bicarbonat-Waschflüssigkeiten wurden 3 × mit EtOAc extrahiert;
diese vereinigten organischen Flüssigkeiten
wurden getrocknet (Na2SO4),
und das Lösungsmittel wurde
verdampft. Das Rohprodukt wurde mit Hexanen verrieben, und die Mutterflüssigkeiten
wurden abdekantiert. Die Kristallisation aus EtOAc/Hexanen ergab
10-Butyryl-10-DAB, das identisch mit dem war, das aus dem mit CeCl3 katalysierten Reaktionsgemisch isoliert
wurde.
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Beispiel 10
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Selektive
Veresterung des C-10-Hydroxyls von 10-DAB unter Benutzung der katalytischen
YbCl3-Reaktion: Eine Lösung von Buttersäureanhydrid
(0,55 mmol) in THF (1,32 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einem
festen Gemisch aus 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) und YbCl3 (1,3
mg, 10 Mol-% wrt 10-DAB) zugesetzt. Die resultierende Suspension
wurde bei Raumtemperatur gerührt,
bis die Umsetzung durch TLC (2:1, EtOAc/Hexan) als beendet festgestellt
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und 3 × mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen.
Die vereinigten Bicarbonat-Waschflüssigkeiten wurden 3 × mit EtOAc
extrahiert; diese kombinierten organischen Flüssigkeiten wurden getrocknet
(Na2SO4), und das
Lösungsmittel
wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde mit Hexanen verrieben, und
die Mutterflüssigkeiten
wurden abdekantiert. Die Kristallisation aus EtOAc/Hexanen ergab
10-Butyryl-10-DAB, das mit dem identisch war, das aus dem mit CeCl3 katalysierten Reaktionsgemisch isoliert
wurde.
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Im
Hinblick auf das oben Gesagte ist ersichtlich, dass die verschiedenen
Aufgaben der Erfindung erreicht werden.
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Da
bei den obigen Zusammensetzungen verschiedene Änderungen vorgenommen werden
könnten, ohne
von dem Erfindungsumfang abzugehen, soll die gesamte in der obigen
Beschreibung enthaltene Materie als beispielhaft und nicht in einem
einschränkenden
Sinne interpretiert werden.