DE69837684T2

DE69837684T2 - Verfahren zur selektiven Derivatisierung von Taxanen

Info

Publication number: DE69837684T2
Application number: DE69837684T
Authority: DE
Inventors: Robert A. Tallahassee Holton; Paul A. Tallahassee Clark; Zhuming Pine Brook Zhang
Original assignee: Florida State University
Current assignee: Florida State University
Priority date: 1997-08-18
Filing date: 1998-08-17
Publication date: 2007-09-06
Anticipated expiration: 2018-08-18
Also published as: DK1170292T3; WO1999009021A1; CA2268662A1; IL129386A0; NZ335156A; EP0956284A1; IL184321A0; CN1239476A; HUP0300425A3; EP1170293B1; US6706896B1; CN1205196C; EP0956284A4; HUP0300425A2; BR9806145A; KR20000068782A; EP1170292A2; RU2225402C2; AU9021198A; US20050272944A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist allgemein auf ein Verfahren zur Herstellung von Taxol und anderen Taxanen gerichtet und insbesondere auf ein solches Verfahren, bei dem die Hydroxylgruppe an C(7) oder C(10) des Taxans selektiv derivatisiert ist.
10-DAB (1), das aus den Nadeln von taxus baccata L., der englischen Eibe, extrahiert wird, ist zu einem Schlüsselausgangsmaterial bei der Herstellung von Taxol und Taxotere geworden, die beide starke Antikrebsmittel sind. Die Umsetzung von 10-DAB zu Taxol, Taxotere^® und anderen Taxanen mit Antitumoraktivität erfordert den Schutz oder die Derivatisierung der Hydroxylgruppen an C(7) und C(10) mit nachfolgender Veresterung der Hydroxylgruppe an C(13), um in dieser Stellung eine geeignete Seitenkette anzuhängen.

1 R₂₀ = R₇ = H
2 R₂₀ = H, R₇= TES

Bis jetzt beruhten die Strategien für die Herstellung von Taxol und Taxolanalogen auf der Beobachtung von Senilh et al. (C.R. Acad. Sci. Paris, II, 1981, 293, 501), dass die relative Reaktionsfähigkeit der vier Hydroxylgruppen des 10-DAB gegenüber Essigsäureanhydrid in Pyridin C(7)-OH > C(10)-OH > C(13)-OH > C(1)-OH ist. Denis et al. berichteten (3. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917), dass die selektive Silylierung der Hydroxylgruppe an C(7) des 10-DAB mit Triethylsilylchlorid in Pyridin 7-Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin(III) (2) in 85%iger Ausbeute ergibt. Auf der Grundlage dieser Berichte muss in jenen Verfahren, bei denen eine Differenzierung der Hydroxylgruppen an C(7) und C(10) erforderlich ist (z. B. Herstellung von Taxol aus 10-DAB), die C(7)-Hydroxylgruppe geschützt (oder derivatisiert) werden, bevor die C(10)-Hydroxylgruppe geschützt oder derivatisiert wird. Taxol kann z. B, durch Behandlung von 10-DAB mit Triethylsilylchlorid zum Schutz der C(7)-Hydroxylgruppe, Acetylierung der C(10)-Hydroxylgruppe, Anhängen der Seitenkette durch Veresterung der C(13)-Hydroxylgruppe und schließlich Entfernung der Schutzgruppen hergestellt werden.
Es ist bekannt, dass Taxane mit verschiedenen an den C(10)- oder den C(7)-Sauerstoff gebundenen Substituenten Antikrebsaktivität zeigen. Um eine wirksamere Synthese dieser Materialien zu schaffen, wäre es nützlich, Verfahren zu haben, die wirksamere(n) und höher selektive(n) Schutz oder Derivatisierung der C(10)- und C(7)-Hydroxylgruppen erlauben.
Summarischer Abriss der Erfindung
Nach der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren für die Silylierung einer C(10)-Hydroxygruppe des Taxans geschaffen, bei dem man das Taxan mit einem Silylamid oder einem Bissilylamid behandelt, um ein an C(10) silyliertes Taxan zu bilden.
Andere Aufgaben und Merkmale dieser Erfindung werden weiter unten teils offensichtlich und teils ausgeführt.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die vorliegende Erfindung ermöglicht unter anderem die selektive Derivatisierung der C(10)-Hydroxylgruppe eines Taxans ohne erst die C(7)-Hydroxylgruppe zu schützen. Anders gesagt wurde gefunden, dass die Reaktionsfähigkeiten, die früher für die C(7)- und die C(10)-Hydroxylgruppe berichtet wurden, umgekehrt werden können, d. h., die Reaktionsfähigkeit der C(10)-Hydroxylgruppe wird unter gewissen Bedingungen größer als die Reaktionsfähigkeit der C(7)-Hydroxylgruppe.
Obgleich die vorliegende Erfindung zur selektiven Derivatisierung eines Taxans mit einer Hydroxygruppe an C(7) oder C(10) dienen kann, bietet sie besondere Vorteile bei der selektiven Derivatisierung von Taxanen mit Hydroxygruppen an C(7) und C(10), nämlich 7,10-Dihydroxytaxanen. Im Allgemeinen entsprechen 7,10-Dihydroxytaxane, die erfindungsgemäß selektiv derivatisiert werden können, der folgenden Struktur:
worin
R₁ Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₄ oder R₂ ein Carbonat bildet,
R₂ Keto, -OT₂, Acyloxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet,
R₄ -OT₄ oder Acyloxy ist,
R₉ Wasserstoff, Keto, -OT₉ oder Acyloxy ist,
R₁₃ Hydroxy geschütztes Hydroxy, Keto oder
R₁₄ Wasserstoff, -OT₁ ₄, Acyloxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet,
T₂, T₄, T₉ und T₁₄ unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe sind,
X₁ -OX₆, -SX₇ oder -NX₈X₉ ist,
X₂ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist,
X₃ und X₄ unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind,
X₅ -X₁₀, -OX₁₀ -SX₁₀, -NX₈X₁₀ oder -SO₂X₁₁ ist,
X₆ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht,
X₇ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl oder Sulfhydryl-Schutzgruppe ist,
X₈ Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist,
X₉ eine Amino-Schutzgruppe ist,
X₁₀ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist,
X₁₁ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, -OX₁₀ oder -NX₈X₁₄ ist, und
X₁ ₄ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
Selektive C(10)-Derivatisierung
Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass die C(10)-Hydroxylgruppe eines Taxans selektiv silyliert werden kann. Das Silylierungsmittel wird aus der aus Silylamiden und Bissilylamiden bestehenden Gruppe ausgewählt. Bevorzugte Silylamide und Bissilylamide entsprechen den Strukturen 6 bzw. 7
worin R_D, R_E, R_F, R_G und R_H unabhängig Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind. Vorzugsweise werden die Silylierungsmittel aus der Gruppe ausgewählt, die aus Tri(hydrocarbyl)silyltrifluoromethylacetamiden und Bis-tri(hydrocarbyl)silyltrifluoromethylacetamiden besteht, wobei die Hydrocarbyl-Molekülgruppe substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Aryl ist. Die bevorzugten Silylamide und Bissilylamide sind z.B. N,O-Bis-(trimethylsilyl)trifluoroacetamid, N,O-Bis-(triethylsilyl)trifluoroacetamid, N-Methyl-N-triethylsilyltrifluoroacetamid und N,O-Bis(t-butyldimethylsilyl)trifluoroacetamid.
Die Silylierungsmittel können alleine oder in Kombination mit einer katalytischen Menge einer Base, wie etwa einer Alkalimetallbase eingesetzt werden. Alkalimetallamide, wie Lithiumamid-Katalysatoren im Allgemeinen und Lithiumhexamethyldisilazid im Besonderen werden bevorzugt.
Das Lösungsmittel für die selektive Silylierungsreaktion ist vorzugsweise ein etherisches Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Alternativ können jedoch andere Lösungsmittel, wie Ether oder Dimethoxyethan verwendet werden.
Die Temperatur, bei der die C(10)-selektive Silylierung durchgeführt wird, ist nicht in engen Grenzen kritisch. Im allgemeinen wird sie jedoch bei 0 °C oder höher liegen.
Selektive Silylierungsreaktionen an C(10) mit N,O-Bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamid und N,O-Bis(triethylsilyl)trifluoroacetamid sind unten in den Reaktionsschemata 6 und 7 dargestellt. Das Taxan, welches in der C(10)-Stellung selektiv silyliert wird, ist in diesen Reaktionsschemata 10-Deacetylbaccatin III. Es ist jedoch verständlich, daß diese Reaktionsschemata nur erläuternden Charakter haben und andere Taxane mit einer C(10)-Hydroxygruppe im Allgemeinen und andere 7,10-Dihydroxytaxane im Besonderen erfindungsgemäß mit diesen und anderen Silylierungsmitteln selektiv silyliert werden können. Schema 6
Schema 7
Nachdem die C(10)-Hydroxylgruppe eines 7,10-Dihydroxytaxans wie hier beschrieben derivatisiert worden ist, kann die C(7)-Hydroxylgruppe in Gegenwart der C(1)- und C(13)-Hydroxylgruppe (und einer C(14)-Hydroxygruppe, falls anwesend) selektiv leicht geschützt oder in anderer Weise derivatisiert werden.
Selektive C(7)-Derivatisierung
Die selektive Acylierung der C(7)-Hydroxylgruppe eines an C(10) silylierten Taxans kann mit irgendeiner von verschiedenen üblichen Acylierungsmitteln erreicht werden einschließlich, aber nicht beschränkt auf substituierte und unsubstituierte Carbonsäurederivate, z. B. Carbonsäurehalogenide, -anhydride, -dicarbonate, Isocyanate und Halogenformiate. Die C(7)-Hydroxylgruppe von Baccatin III, 10-Acyl-10-deacetylbaccatin III oder 10-Trihydrocarbylsilyl-10-deacetylbaccatin III kann z. B. mit Dibenzyldicarbonat, Diallyldicarbonat, 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat, Benzylchlorformiat oder einem anderen üblichen Acylierungsmittel selektiv acyliert werden.
Im Allgemeinen ist die Acylierung der C(7)-Hydroxygruppe eines an C(10) acylierten oder silylierten Taxans wirksamer und selektiver als Acylierungen an C(7) eines 7,10-Dihydroxytaxans wie des 10-DAB, d. h. wenn die C(10)-Hydroxylgruppe einmal acyliert oder silyliert wurde, besteht ein deutlicher Unterschied in der Reaktionsfähigkeit der übrigen Hydroxylgruppen an C(7), C(13) und C(1) (und der Hydroxylgruppe an C(14), falls anwesend). Diese Acylierungsreaktionen können wahlweise in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden.
Beispiele selektiver C(7)-Acylierung eines Taxans mit einer silylierten Hydroxygruppe an C(10) sind in den Reaktionsschemata 10 und 11 gezeigt. In diesen Reaktionsschemata ist Baccatin III oder 10-Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III das Taxan, das in der C(7)-Stellung selektiv acyliert wird. Es sollte jedoch klar sein, dass diese Reaktionsschemata nur erläuternden Charakter haben und dass Taxane mit anderen Acyl- und Silylgruppen an C(10) und mit anderen Substituenten an anderen Taxanringstellungen mit diesen und anderen Acylierungsmitteln erfindungsgemäß an C(7) selektiv acyliert werden können. Schema 10
Schema 11
Unter geeigneten Bedingungen kann die C(7)-Hydroxylgruppe eines Taxans, das ferner eine C(10)-Hydroxylgruppe enthält, selektiv silyliert werden. Diese Silylierungen sind vorteilhafterweise nicht auf Silylgruppen beschränkt, die Alkylsubstituenten mit drei oder weniger Kohlenstoffatomen tragen.
Die C(7)-Hydroxylgruppe eines Taxans kann im Allgemeinen mit einem Silylierungsmittel selektiv silyliert werden, das die Molekülgruppe -SiR_JR_KR_L enthält, wobei R_J, R_K und R_L unabhängig substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind, vorausgesetzt, dass jeder Substituent von Hydroxyl verschieden ist. Wenn bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung jedes der R_J, R_K und R_L Alkyl ist, dann enthält wenigstens eins von R_J, R_K und R_L ein Kohlenstoffgerüst (nämlich Kohlenstoff kette oder -ring(e)) mit wenigstens vier Kohlenstoffatomen. Geeignete Silylierungsmittel sind Silylhalogenide und Silyltriflate, z. B. Tri(hydrocarbyl)silylhalogenide und Tri(hydrocarbyl)silyltriflate. Die Hydrocarbylsubstituenten dieser Silylierungsmittel können substituiert oder unsubstituiert sein und sind vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Aryl.
Die selektive Silylierung der C(7)-Hydroxygruppe kann in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid („DMF") oder Pyridin und in Gegenwart einer Aminbase wie Imidazol oder Pyridin durchgeführt werden. Die Reaktionsschemata 17–20 erläutern die Silylierung der C(7)-Hydroxygruppe des 10-DAB in hoher Ausbeute durch Behandlung von 10-DAB mit t-Butyldimethylsilylchlorid, Tribenzylsilylchlorid, Dimethylisopropylsilylchlorid bzw. Dimethylphenylsilylchlorid. Die Silylierung unter diesen Bedingungen war im Hinblick auf den Bericht von Denis et al. (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917), dass die selektive Bildung von 7-TBS-10-DAB nicht möglich war, überraschend. Schema 17
Schema 18
Schema 19
Schema 20
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann auch benutzt werden, um die C(7)- und C(10)-Hydroxygruppen eines 7,10-Dihydroxytaxans mit unterschiedlichen Silyl-Schutzgruppen zu schützen. Durch Auswahl von Gruppen, die unter unterschiedlichen Bedingungen entfernt werden können, können die C(7)- und C(10)-Hydroxygruppen getrennt für die Derivatisierung zugänglich gemacht werden. Diese Reaktionen erhöhen daher die Flexibilität des Gesamtverfahrens und ermöglichen für viele der individuellen Schutzreaktionen eine höhere Ausbeute relativ zu der, die mit den gegenwärtig verfügbaren Verfahren erhalten werden. Die Triethylsilyl-Schutzgruppe wird z.B. von C(10) leichter entfernt als die t-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppe von C(7), und die Dimethylphenylsilyl-Schutzgruppe wird von C(7) leichter entfernt als die t-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppe von C(10). Die Herstellung von 7-t-Butyldimethylsilyl-10-triethylsilyl-10-DAB und 7-Dimethylphenylsilyl-10-t-butyldimethylsilyl-10-DAB ist in den Reaktionsschemata 21 und 22 dargestellt. Schema 21
Schema 22
Die hier beschriebenen Verfahren können in Verbindung mit einer großen Anzahl verschiedener Taxane natürlicher oder synthetischer Herkunft eingesetzt werden, um sehr verschiedene Taxan-Zwischenprodukte herzustellen, die dann weiter derivatisiert werden können. Beispielsweise können die Verfahren der vorliegenden Erfindung zum Schützen der funktionellen C(7)- und/oder C(10)-Hydroxygruppe vor der Kupplungsreaktion zwischen einer C(13)-Seitenkettenvorstufe und einem Taxan wirksam benutzt werden, um eine β-Amidoester-Seitenkette an C(13) einzuführen, und auch vor den Reaktionen zur Herstellung von Taxanen mit anderen Substituenten an verschiedenen Stellen in dem Taxankern.
Das Anhängen einer C(13)-Seitenkettenvorstufe an ein Taxan kann nach verschiedenen bekannten Verfahren durchgeführt werden. Eine Seitenkettenvorstufe, wie ein geeignet substituiertes β-Lactam, Oxazolin, Oxazolidin-Carbonsäure, Oxazolidin-Carbonsäureanhydrid oder Isoserin-Derivat kann z. B. mit einem trizyklischen oder tetrazyklischen Taxan mit einem Hydroxy-, Metalloxid- oder Ammoniumoxidsubstituenten an C(13) zu Verbindungen mit einem β-Amidoester-Substituenten an C(13) umgesetzt werden, wie es z. B. beschrieben ist in Taxol: Science and Applications, M. Suffness, Herausgeber, CRC Press (Boca Rotan, FL) 1995, Kapitel V, Seiten 97-121. Die Synthese von Taxol aus 10-DAB ist z. B. in dem Reaktionsschema 23 erläutert. Obgleich in diesem Reaktionsschema ein β-Lactam und 10-DAB verwendet werden, ist zu bemerken, dass andere Seitenkettenvorstufen und andere Taxane diese ersetzen könnten, ohne dass die vorliegende Erfindung verlassen wird. Schema 23

Taxol (89% insgesamt)

Das in Reaktionsschema 23 erläuterte Verfahren ist wegen der hohen Ausbeuten und der hohen Selektivität der mit Certrichlorid katalysierten Acetylierung der C(10)-Hydroxylgruppe des 10-DAB und der anschließenden Silylierung der C(7)-Hydroxylgruppe bedeutend wirksamer als irgendein anderes gegenwärtig bekanntes Verfahren. Die Synthese erfolgt in vier Stufen und mit einer Gesamtausbeute von 89%.
Die Reaktionsschemata 24 und 25 erläutern die Herstellung von Taxanen mit an die C(7)-Hydroxylgruppe angehängten Substituenten und einer freien C(10)-Hydroxylgruppe. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung schafft Flexibilität, so daß der an die C(7)-Hydroxylgruppe angehängte Substituent vor oder nach dem Anhängen der C(13)-Seitenkette an seinen Platz gebracht werden kann.
Das Reaktionsschema 24 skizziert die Herstellung eines Taxans, das sich als ein potenter chemotherapeutischer Radiosensibilisator erwiesen hat, wobei das Anhängen des Substituenten an die C(7)-Hydroxylgruppe vor Einführung der C(13)-Seitenkette dargestellt ist. Nach dem Verfahren des Reaktionsschemas 7 wird 10-DAB zuerst zu 10-TES-10-DAB umgesetzt. Die C(7)-Hydroxylgruppe wird dann durch Behandlung mit Carbonylimidazol zu einem Imidazolid-Zwischenprodukt umgesetzt, und das Imidazolid-Zwischenprodukt reagiert anschließend ohne Isolierung mit Metronidazolalkohol zu 7-Metro-10-TES-10-DAB. An die Kupplung des 7-Metro-10-TES-10-DAB mit einem β-Laktam zur Einführung der Seitenkette an C(13) schließt sich die Entfernung der TES-Gruppen an C(10) und C(2') durch Behandlung mit HF und Pyridin an.
Das Reaktionsschema 25 stellt die Herstellung eines Taxans dar, das bei der Identifizierung von Proteinen nützlich ist, die mit Taxanen Biokonjugate bilden. Es stellt eine Vorgehensweise zur Anhängung eines Substituenten an die C(7)-Hydroxylgruppe nach Einführung der C(13)-Seitenkette dar. Nach den Verfahren der Reaktionsschemata 7 und 11 wird 10-DAB zuerst zu 7-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-10-TES-10-DAB umgesetzt. Die C(13)-Seitenkette wird unter Benutzung eines TES-geschützten β-Laktams angehängt, und die p-Nitrobenzyloxycarbonyl-Schutzgruppe wird dann selektiv durch Behandlung mit Wasserstoff und einem Palladium-Katalysator selektiv entfernt, wobei 2',10-(Bis)-TES-Taxotere erzeugt wird. Die C(7)-Hydroxylgruppe reagiert dann mit Carbonyldiimidazol, und das abgeleitete Imidazolid wird mit 1,4-Diaminobutan behandelt, um ein primäres Amin zu ergeben. Die Umsetzung des primären Amins mit dem Hydroxysuccinimidester von Biotin beendet die Anhängung der Biotinamidgruppe an C(7). Schließlich entfernt die Behandlung mit HF in Pyridinlösung die TES-Schutzgruppen an C(10) und C(2').
Die geschützten Taxanderivate oder die bei der Herstellung dieser geschützten Taxanderivate eingesetzten Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien können weiter modifiziert werden, um in verschiedenen Stellungen des Taxans andere Substituenten vorzusehen.
Taxane mit anderen Substituenten an C(2) und/oder C(4) als Benzoyloxy bzw. Acetoxy können aus Baccatin III, 10-DAB und anderen Taxanen hergestellt werden, wie in der PCT-Patentanmeldung WO 94/01223 eingehender beschrieben ist. Im Allgemeinen werden die Acyloxy-Substituenten an C(2) und C(4) mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem anderen geeigneten Reduktionsmittel behandelt, um Hydroxygruppen an C(2) und C(4) zu bilden, die dann z. B. mit Carbonsäurehalogeniden (wahlweise nach Schutz der C(2)-Hydroxygruppe zusammen mit der C(1)-Hydroxygruppe mit einer 1,2-Carbonat-Schutzgruppe) umgesetzt werden, um die gewünschten C(2)- und C(4)-Derivate zu erhalten.
Taxane mit anderen C(7)-Substituenten als Hydroxy und Acyloxy wie hier beschrieben können aus Baccatin III, 10-DAB und anderen Taxanen hergestellt werden, wie es in der PCT-Patentanmeldung Nr. 94/17050 eingehender beschrieben ist. Zum Beispiel kann ein C(7)-Xanthat der Reduktion mit Zinnhydrid unterworfen werden, um das entsprechende C(7)-Dihydrotaxan zu bilden. Alternativ können an C(7) mit Fluor substituierte Taxane durch Behandlung von an C(13) mit Triethylsilyl geschütztem Baccatin III mit 2-Chlor-1,1,2-trifluortriethylamin bei Raumtemperatur in THF-Lösung hergestellt werden. Andere Baccatinderivate mit einer freien C(7)-Hydroxylgruppe verhalten sich ähnlich. Alternativ kann 2-Chlor-Baccatin III durch Behandlung von Baccatin III mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in Methylenchloridlösung, die einen Überschuss Triethylamin-Hydrochlorid enthält, hergestellt werden.
Taxane mit anderen C(9)-Substituenten als Keto können aus Baccatin III, 10-DAB und anderen Taxanen hergestellt werden, wie es eingehender in der PCT-Patentanmeldung WO 94/20088 beschrieben ist. Im Allgemeinen wird der C(9)-Ketosubstituent des Taxans mit einem Borhydrid, vorzugsweise Tetrabutylammoniumborhydrid (Bu₄NBH₄) oder Triacetoxyborhydrid, zu dem entsprechenden C(9)-β-Hydroxyderivat selektiv reduziert. Das C(9)-β-Hydroxyderivat kann dann an C(7) mit einer Hydroxy-Schutzgruppe geschützt werden, und die C(9)-Hydroxygruppe kann nach den Methoden acyliert werden, die hier für die Acylierung der C(7)-Hydroxygruppe beschrieben sind. Alternativ veranlasst die Umsetzung von 7-geschütztem 9β-Hydroxyderivat mit KH die Acetatgruppe (oder andere Acylgruppe) zur Wanderung von C(10) nach C(9) und die Hydroxygruppe zur Wanderung von C(9) nach C(10), wodurch sich ein 10-Desacetylderivat ergibt, das wie an anderer Stelle hier beschrieben acyliert werden kann.
Taxane mit anderen C(10)-Substituenten als Hydroxy, Acyloxy oder geschütztem Hydroxy wie hier beschrieben, können hergestellt werden, wie es in der PCT-Patentanmeldung WO 94115599 und anderen Literaturstellen eingehender beschrieben wurde. Taxane mit einem Ketosubstituenten an C(10) können z. B. durch Oxidation von 10-Desacetyltaxanen hergestellt werden. Taxane, die an C(10) dihydrosubstituiert sind, können durch Umsetzung eines an C(10) mit Hydroxy oder Acyloxy substituierten Taxans mit Samariumdijodid hergestellt werden.
Taxane mit einem anderen C(14)-Substituenten als Wasserstoff können auch hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial für diese Verbindungen kann z. B. ein hydroxyliertes Taxan (14-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III) sein, das in einem Extrakt von Eibennadeln entdeckt wurde (C&EN, S. 36–37, 12. April 1993). Derivate dieses hydroxylierten Taxans mit den verschiedenen oben beschriebenen funktionellen Gruppen an C(2), C(4), C(7), C(9), C(10), C3' und C5' können ebenfalls unter Benutzung dieses hydroxylierten Taxans hergestellt werden. Ferner kann die C(14)-Hydroxygruppe zusammen mit der C(1)-Hydroxygruppe des 10-DAB wie in C&EN beschrieben zu einem 1,2-Carbonat umgesetzt werden, oder sie kann wie hier an anderer Stelle im Zusammenhang mit den Substituenten an C(2), C(4), C(9) und C(10) beschrieben zu verschiedenen Estern oder anderen funktionellen Gruppen umgesetzt werden.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht so die Herstellung von Taxanen mit der folgenden Struktur:
worin
M Ammonium umfasst oder ein Metall ist,
R₁ Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₄ oder R₂ ein Carbonat bildet,
R₂ Keto, -OT₂, Acyloxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet,
R₄ -OT₄ oder Acyloxy ist,
R₇ Wasserstoff, Halogen, -OT₇ oder Acyloxy ist,
R₉ Wasserstoff, Keto, -OT₉ oder Acyloxy ist,
R₁₀ Wasserstoff, Keto, -OT₁₀ oder Acyloxy ist,
R₇, R₉ und R₁₀ unabhängig die alpha- oder beta-stereochemische Konfiguration haben,
R₁₃ Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Keto, MO- oder
ist,
R₁₄ Wasserstoff, -OT₁₄, Acyloxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet,
T₂, T₄, T₇, T₉, T₁₀ und T₁₄ unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe sind,
X₁ -OX₆, -SX₇ oder -NX₈X₉ ist,
X₂ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist,
X₃ und X₄ unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind,
X₅ -X₁₀, -OX₁₀, -SX₁₀, -NX₈X₁₀ oder -SO₂X₁₁ ist,
X₆ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, ^Heteroaryl, eine Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht,
X₇ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-Schutzgruppe ist,
X₈ Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist;
X₉ eine Amino-Schutzgruppe ist,
X₁₀ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist;
X₁₁ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, -OX₁₀ oder -NX₈X₁₄ ist,
X₁₄ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung entsprechen die Substituenten des Taxans (anders als die Substituenten an C(7), C(10) und C(13)) den an Baccatin III oder 10-DAB anwesenden Substituenten. D. h. R₁₄ ist Wasserstoff, R₉ ist Keto, R₄ ist Acetoxy, R₂ ist Benzoyloxy und R₁ ist Hydroxy. Bei anderen Ausführungsformen hat das Taxan eine Struktur, die sich von der des Taxols oder von Taxotere^® bezüglich der Seitenkette an C(13) und wenigstens eines anderen Substituenten unterscheidet. Zum Beispiel kann R₁₄ Hydroxy sein, R₂ kann Hydroxy, -OCOZ₂ oder -OCOOZ₂₂ sein, worin Z₂ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und Z₂₂ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, R₄ kann Hydroxy, -OCOZ₄ oder -OCOOZ₄₄ sein, worin Z₄ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und Z₄₄ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, R₇ kann Wasserstoff, Hydroxy, -OCOZ₇ oder -OCOOZ₇₇ sein, worin Z₇ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und Z₇₇ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, R₉ kann Wasserstoff, Hydroxy, -OCOZ₉ oder -OCOOZ₉₉ sein, worin Z₉ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und Z₉₉ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, und R₁₀ kann Wasserstoff, Hydroxy, -OCOZ₁₀ oder -OCOOZ₁₀₁₀ sein, worin Z₁₀ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und Z₁₀₁₀ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform hat das Taxan die Formel
worin P₁₀ Acyl ist, wobei das Acyl wenigstens drei Kohlenstoffatome oder zwei Kohlenstoffatome und ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom hat. Anders gesagt ist -OP₁₀ von Acetoxy verschieden. P₁₀ ist bevorzugter -(C=O)R_A, -(C=O)OR_B oder -(C=O)NR_C, worin R_A substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, wobei das unsubstituierte Hydrocarbyl wenigstens zwei Kohlenstoffatome hat, R_B und R_C unabhängig substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl sind. Insbesondere ist R_A substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Aryl, wobei das unsubstituierte Alkyl wenigstens zwei Kohlenstoffatome hat, und R_B und R_C sind unabhängig substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Aryl.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung hat das Taxan die Formel
worin P₇ und P₁₀ unabhängig substituiertes oder unsubstituiertes Acyl sind. Bei dieser Ausführungsform sind P₇ und P₁₀ vorzugsweise verschieden.
Definitionen
Die Bezeichnungen „selektiv" und „selektive Derivatisierung" werden hier in der Bedeutung benutzt, dass das gewünschte Produkt gegenüber irgendeinem anderen Nebenprodukt bevorzugt gebildet wird. Vorzugsweise liegt das gewünschte Produkt in einem Molverhältnis von wenigstens 9:1 relativ zu irgendeinem anderen Nebenprodukt vor, und bevorzugter liegt es in einem Molverhältnis von wenigstens 20:1 relativ zu irgendeinem anderen Nebenprodukt vor.
Ferner bedeutet „Ph" Phenyl; „Bz" bedeutet Benzoyl, „Bn" bedeutet Benzyl, „Me" bedeutet Methyl, „Et" bedeutet Ethyl, „iPr" bedeutet Isopropyl, „tBu" und „t-Bu" bedeutet tert.-Butyl, „Ac" bedeutet Acetyl; „TES" bedeutet Triethylsilyl, „TMS" bedeutet Trimethylsilyl, „TBS" bedeutet Me₂t-BuSi-, „CDI" bedeutet Carbonyldiimidazol, „BOM" bedeutet Benzyloxymethyl, „DBU" bedeutet Diazabicycloundecan, „DMAP" bedeutet p-Dimethylaminopyridin; „LHMDS" oder „LiHMDS" bedeutet Lithiumhexamethyldisilazid, „DMF" bedeutet Dimethylformamid, „10-DAB" bedeutet 10-Desacetylbaccatin III, „Cbz" bedeutet Benzyloxycarbonyl, „Alloc" bedeutet Allyloxycarbonyl, „THF" bedeutet Tetrahydrofuran, „BOC" bedeutet Benzyloxycarbonyl, „PNB" bedeutet para-Nitrobenzyl, „Troc" bedeutet 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, „EtOAc" bedeutet Ethylacetat, „THF" bedeutet Tetrahydrofuran, „geschütztes Hydroxyl" bedeutet -OP, worin P eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, und „Hydroxyl-Schutzgruppe" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Acetale mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, Ketale mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen und Ether, wie Methyl-, t-Butyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Allyl-, Trityl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Methoxypropyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl und Trialkylsilylether, wie Trimethylsilylether, Triethylsilylether, Dimethylarylsilylether, Triisopropylsilylether und t-Butyldimethylsilylether; Ester, wie Benzoyl-, Acetyl-, Phenylacetyl-, Formyl-, Mono-, Di- und Trihalogenacetyl-, wie Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetylester; und Carbonate einschließlich, aber nicht beschränkt auf Alkylcarbonate mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl- und n-Pentylester; Alkylcarbonate mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl- und 2,2,2-Trichlorethyl-; Alkenylcarbonate mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Vinyl- und Allylcarbonat; Cycloalkylcarbonate mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylcarbonat; und Phenyl- oder Benzylcarbonate, die wahlweise an dem Ring mit einem oder mehreren C_1-6-Alkoxy oder Nitro substituiert sind. Andere Hydroxyl-Schutzgruppen sind zu finden in „Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, 2.Auflage, 1991.
Die hier beschriebenen Molekülteile „Kohlenwasserstoff" und „Hydrocarbyl" sind organische Verbindungen oder Reste, die ausschließlich aus den Elementen Kohlenstoff und Wasserstoff bestehen. Diese Molekülteile umfassen Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl- und Arylgruppen. Diese Molekülteile umfassen auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl- und Arylgruppen, die mit anderen aliphatischen oder cyclischen Hydrocarbylgruppen substituiert sind und Alkaryl, Alkenaryl und Alkynaryl umfassen. Vorzugsweise haben diese Molekülteile ein bis zwanzig Kohlenstoffatome.
Die hier beschriebenen Alkylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkyl, das eins bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält. Sie können gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein und umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl und dergleichen. Sie können mit aliphatischen oder cyclischen Hydrocarbylresten substituiert sein.
Die hier beschriebenen Alkenylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkenyl, das zwei bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält. Sie können gerade oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Hexenyl und dergleichen. Sie können mit aliphatischen oder cyclischen Hydrocarbylresten substituiert sein.
Die hier beschriebenen Alkynylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkynyl, das zwei bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält. Sie können gerade oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Hexynyl und dergleichen. Sie können mit aliphatischen oder cyclischen Hydrocarbylresten substituiert sein.
Die hier beschriebenen Aryl-Molekülteile enthalten sechs bis zwanzig Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl. Sie können Hydrocarbyl sein, das mit den verschiedenen hier definierten Substituenten substituiert ist. Phenyl ist das bevorzugtere Aryl.
Die hier beschriebenen Heteroaryl-Molekülteile sind heterocyclische Verbindungen oder Reste, die aromatischen Verbindungen oder Resten analog sind und insgesamt fünf bis zwanzig Atome, gewöhnlich fünf oder sechs Ringatome und wenigstens ein anderes Atom als Kohlenstoff enthalten, wie Furyl, Thienyl, Pyridyl und dergleichen. Die Heteroaryl-Molekülteile können mit Hydrocarbyl, heterosubstituiertem Hydrocarbyl oder Heteroatom enthaltenden Substituenten substituiert sein, wobei die Heteroatome aus der aus Stickstoff, Sauerstoff, Silizium, Phosphor, Bor, Schwefel und Halogenen bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Diese Substituenten umfassen Hydroxy; niederes Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy; Halogen wie Chlor oder Fluor; Ether; Acetale; Ketale; Ester; Heteroaryl wie Furyl oder Thienyl; Alkanoxy; Acyl; Acyloxy: Nitro, Amino und Amido.
Die hier beschriebenen substituierten Hydrocarbyl-Molekülgruppen sind Hydrocarbyl-Molekülgruppen, die mit wenigstens einem anderen Atom als Kohlenstoff und Wasserstoff substituiert sind, einschließlich Molekülgruppen, in denen ein Kohlenstoffkettenatom durch ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff, Silizium, Phosphor, Bor, Schwefel oder ein Halogenatom substituiert ist. Diese Substituenten umfassen Hydroxy; niederes Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy; Halogen wie Chlor oder Fluor; Ether; Acetale; Ketale; Ester; Heteroaryl wie Furyl oder Thienyl; Alkanoxy, Acyl; Acyloxy; Nitro; Amino und Amido.
Die hier beschriebenen Acyl-Molekülgruppen und Acyloxy-Molekülgruppen enthalten Hydrocarbyl-, substituierte Hydrocarbyl- oder Heteroarylgruppen. Im Allgemeinen haben sie die Formeln -C(O)G bzw. -OC(O)G, worin G substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl, Hydrocarbyloxy, Hydrocarbylamino, Hydrocarbylthio oder Heteroaryl ist.
Die hier beschriebenen Ketal-Molekülgruppen haben die allgemeine Formel
worin X³¹, X³², X³³ und X³⁴ unabhängig Hydrocarbyl-, substituierte Hydrocarbyl- oder Heteroarylgruppen sind. Sie können wahlweise mit den verschiedenen hier definierten Substituenten substituiert sein. Die Ketal-Molekülgruppen sind vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Alkenyl und bevorzugter substituiertes oder unsubstituiertes niederes (C₁-C₆)-Alkyl. Diese Ketal-Molekülgruppen können ferner Zucker und substituierte Zucker umfassen und schließen aus Zuckern und substituierten Zuckern wie Glucose und Xylose hergestellte Ketalgruppen ein. Wenn eine Ketal-Molekülgruppe in ein Taxan der vorliegenden Erfindung als eine C(7)-Hydroxy-Schutzgruppe eingebaut wird, dann stellt X³¹ oder X³² die Taxan-Molekülgruppe dar.
Die hier beschriebenen Acetal-Molekülgruppen haben die allgemeine Formel
worin X³¹, X³² und X³³ unabhängig Hydrocarbyl-, substituierte Hydrocarbyl- oder Heteroaryl-Molekülgruppen sind. Sie können wahlweise mit den verschiedenen, hier definierten, von Hydroxyl verschiedenen Substituenten substituiert sein. Die Acetal-Molekülgruppen sind vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Alkenyl und insbesondere substituiertes oder unsubstituiertes niederes (C₁-C₆)-Alkyl. Diese Acetal-Molekülgruppen können ferner Zucker oder substituierte Zucker umfassen und schließen Acetal-Molekülteile ein, die aus Zuckern oder substituierten Zuckern wie Glucose und Xylose hergestellt wurden. Wenn ein Acetal-Molekülteil in ein Taxan der vorliegenden Erfindung als eine C(7)-Hydroxy-Schutzgruppe eingebaut wird, dann stellt X³¹ oder X³² den Taxan-Molekülteil dar.
Die hier benutzte Bezeichnung „Taxan" bezeichnet Verbindungen, die die Ringe A, B und C enthalten (mit der hier angegebenen Nummerierung der Ringstellungen):
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
E. Selektive Silylation von einer C(10)-Hydroxylgruppe:
10-TMS-10-DAB. Einer Lösung von 10-DAB (100 mg, 0,18 mmol) in THF (10 ml) wurde bei 0°C langsam N,O-bis(Trimethylsilyl)trifluoroacetamid (1,0 ml, 3,7 mmol, 20 Äquiv.) unter N₂ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei 0°C gerührt. EtOAc (20 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexane (1:1) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 10-TMS-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben: Ausbeute 103 mg (91%). Schmpkt. 189–191°C; [α]_Hg –70°(CHCl₃, c = 0,55); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,18 (s, 9H, Me₃Si), 1,06 (s, 3H, Me17), 1,16 (s, 3H, Me16), 1,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 7-OH), 1,56 (s, 1H, 1-OH), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,79 (ddd, J = 14,4, 11,1, 2,1 Hz, 1H, H6b), 1,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H, 13-OH), 2,03 (d, J = 1,3 Hz, 3H, Me18), 2,27 (m, 2H, H14a, H14b), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,58 (ddd, J = 14,4, 9,6, 7,5 Hz, 1H, H6a), 4,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H3), 4,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20b), 4,25 (ddd, J = 11,1, 8,6, 7,5 Hz, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,84 (m, 1H, H13), 4,97 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,27 (s, 1H, H10), 5,64(d, J = 7,2 Hz, 1H, H2), 7,47 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 0,2 (Me₃S), 9,7(Me(19)), 14,4(Me(18), 19,6(4-Ac), 22,4, 26,6(Me16, Me17), 37,1(C(6)), 38,6(C(14)), 42,6(C(15)), 47,2(C(3)), 57,8(C(8)), 68,0(C(13)), 72,0, 75,1, 76,1, 76,8(C(7)), C(2), C(10), C(20)), 78,9(C(1)), 81,2(C(4)), 84,3(C(5)), 128,8, 130,3, 133,7(Benzoat), 137,0(C(11)), 139,0(C(12)), 167,4(Benzoat), 171,0(4-Ac), 209,5(C(9) ppm. Anal. berechnet für C₃₂H₄₄O₁₀Si· 1/2H₂O: C, 61,42; H, 7,25. Gefunden: C, 61,61; H, 7, 12.
10-TES-10-DAB. Einer Lösung von 10-DAB (85 mg, 0,16 mmol) in THF (3 ml) wurde bei 0°C langsam N,O-bis(Triethylsilyl)-trifluoroacetamid (484 ml, 1,56 mmol, 10 Äquiv.) bzw. eine kata lytische Menge LiHMDS/THF-Lösung (1M, 5 ml, 0,005 mmol) unter N₂ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Min bei 0°C gerührt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Verwendung von EtOAc:Hexane (1:2) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei sich das 10-TES-10-DAB als ein weißer Feststoff ergab: Ausbeute 98 mg (95%). Schmpkt. 234–235°C zers.; [α]_Hg –69° (CHCl₃, c = 0,95); IR 3690, 2958, 1714, 1602 cm^–1; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0,68 (m, 6 H, (CH₃CH₂)₃Si), 1,00 (t, J = 7,9, 9H, (CH₃CH₂)₃Si), 1,08 (s, 3H, Me17), 1,19 (s, 3H, Me16), 1,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H, 7-OH), 1,55 (s, 1H, 1-OH), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,79 (ddd, J = 14,4, 11,0, 2,0 Hz, 1H, H6b), 1,92 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,03 (d, J = 1,0 Hz, 3H, Me18), 2,27 (s, 3H, 4-Ac), 2,29 (m, 2H, H14a, H14b), 2,59 (ddd, J = 14,4, 9,5, 6,7 Hz, 1H, H6a), 4, 02 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H3), 4,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20b), 4, 23 (ddd, J = 11,0, 8,4, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,86 (m, 1H, H13), 4,97 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H, H5), 5,28 (s, 1 H, H10), 5,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H2), 7,47 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,59 (tt, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 4,9, 6,5(TES), 9,7(Me(19)), 14,3(Me(18)), 19,6(4-Ac), 22,4, 26,6(Me16, Me17), 37,1(C(6)), 38,6(C(14)), 42,6(C(15)), 47,3(C(3)), 57,9(C(8)), 67,9(C(13)), 71,9, 75,1, 76,1, 76,7 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,9(C(1)), 81,2(C(4)), 84,3(C(5)), 128,7, 129,9, 130,3, 133,7(Benzoat), 137,0(C(11)), 138,8(C(12)), 167,4(Benzoat), 171,0(4-Ac), 209,5(C(9)) ppm. Anal. berechnet für C₃₅H₅₀O₁₀Si·H₂O: C, 62,11; H, 7,74. Gefunden: C, 62,45; H, 7,74.
Beispiel 2
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 7-Silyl-10-TES-10-DAB. Einer Lösung von 7-Triethylsilyl-10-DAB, 7-t-Butyldimethylsilyl-10-DAB oder 7-Dimethylisopropylsilyl-10-DAB in THF wurde bei 0°C langsam N,O-bis(Triethylsilyl)trifluoroacetamid (5 Äquiv.) bzw. eine katalytische Menge LiHMDS/THF-Lösung (5 Mol-%) unter N₂ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Min. bei 0°C gerührt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexane (1:2) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 7,10-bis(Triethylsilyl)-10-DAB (95 % Ausbeute) bzw. 7-t-Butyldimethylsilyl-10 -Triethylsilyl-10-DAB (98 % Ausbeute) bzw. 7-Dimethylisopropyl-silyl-10-triethylsilyl-10-DAB (94% Ausbeute) zu ergeben.
7-Dimethylphenylsilyl-10-TBS-10-DAB. Einer Lösung von 7-Dimethylphenylsilyl-10-DAB (35 mg, 0,052 mmol) in THF (2 ml) wurde bei 0°C N,O-bis(t-Butyldimethylsilyl)trifluoroacetamid (337 μl, 1,09 mmol, 20 Äquiv.) bzw. eine katalytische Menge LiHMDS/THF-Lösung (1M, 6 μl, 0,006 mmol) unter N₂ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 0°C gerührt und dann weitere 4 h auf Raumtemperatur erwärmt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexane (1:2) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 39 mg (92 % Ausbeute) 7-Dimethylphenylsilyl-10-t-butyldimethylsilyl-10-DAB zu ergeben.
Beispiel 3
Selektive Silylierung einer C(7)-Hydroxylgruppe
7-TBS-10-DAB. Einem Gemisch aus 10-DAB (38 mg, 0,070 mmol), Imidazol (190 mg, 2,79 mmol, 40 Äquiv.) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (210 mg, 1,40 mmol, 20 Äquiv.) wurde bei Raumtemperatur unter N₂ DMF (0,1 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt. EtOAc (20 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (200 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von 10 % EtOAc-CH₂Cl₂ als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 7-TBS-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben: Ausbeute 41 mg (90%). Schmpkt. 222–223°C; [α]_Hg –51° (CHCl₃, c = 0,36); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,05, 0,06 (2s, 6H, Me₂Si), 0,83 (s, 9H, Me₃C), 1,09 (s, 6H, Me16, Me17), 1,57 (s, 1H, 1-OH), 1,75 (s, 3H, Me19), 1,87 (ddd, J = 14,4, 10,6, 2,0 Hz, 1H, H6b), 2,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,3, 3H, Me18), 2,28 (m, 2H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3H, 4-Ac), 2,46 (ddd, J = 14,4, 9,6, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,96 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 4,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H, 10-OH), 4,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,38 (dd, J = 10,6, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,88 (m, 1H, H13), 4,96 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H, H5), 5,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H10), 5,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 7,47 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,1, 1,3 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ –5,8, –3,8(Me₂Si), 9,7(Me(19)), 14,8(Me(18)), 17,6(Me₃C), 19,3(4-Ac), 22,4, 26,7(Me16, Me17), 25,4(Me₃C), 37,4(C(6)), 38,7(C(14)), 42,7(C(15)), 47,0(C(3)), 58,0(C(8)), 68,0(C(13)), 73,1, 74,7, 75,0(C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,9(C(1)), 80,9(C(4)), 84,3(C(5)), 128,8, 129,8, 130,3, 133,8(Benzoat), 135,7(C(11)), 141,9(C(12)), 167,4(Benzoat), 171,2(4-Ac), 210,8(C(9))ppm. Anal. berechnet für C₃₅H₅₀O₁₀Si: C, 63,80; H, 7,65. Gefunden: C, 63,72; H, 7,70.
7-Dimethylphenylsilyl-10-DAB. Einer THF-Lösung (3 ml) von 10-DAB (54 mg, 0,099 mmol) wurden bei –20°C unter N₂ Pyridin (0,6 ml) und Dimethylphenylsilylchlorid (250 ml, 1,49 mmol, 15 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei –20°C gerührt. EtOAc (10 ml) und gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (0,5 ml) wurden zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:CH₂Cl₂ (1:10) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 7-Dimethylphenylsilyl-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben: Ausbeute 62 mg (92%). Schmpkt. 219–220°C; [α]_Hg –28° (CHCl₃, c = 0,27); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,35, 0,37 (2 s, 6H, Me₂Si), 1,05 (s, 3H, Me17), 1,06 (s, 3H, Me16), 1,54 (s, 1H, 1-OH), 1,73 (d, J = 1,1, 3H, Me18), 1,76 (s, 3H, Me19), 1,90 (ddd, J = 14,4, 10,6, 2,1 Hz, 1H, H6b), 1,93 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,23 (m, 2H, H14a, H14b), 2,25 (s, 3H, 4-Ac), 2,43 (ddd, J = 14,4, 9,6, 6,8 Hz, 1H, H6a), 3,86 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H, 10-OH), 4,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,31 (dd, J = 10,6, 6,8 Hz, 1H, H7), 4,81 (m, 1H, H13), 4,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H, H10), 4,90 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 7,41, 7,53 (2m, 5H, C₆H₅), 7,46 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,55 (tt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,09 (d, J = 8,0, 1, 2 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ –1,8, –1,1(Me₂Si), 9,8(Me(19)), 14,4(Me(18)), 19,4(4-Ac), 22,3, 26,7(Me16, Me17), 37,2(C(6)), 38,6(C(14)), 42,6(C(15)), 46,7(C(3)), 58,0(C(8)), 68,0(C(13)), 73,2, 74,7, 75,0(C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,8(C(1)), 80,8(C(4)), 84,3(C(5)), 128,3, 128,8, 129,8, 130,2, 130,3, 133,65, 133,74(PhSi, Benzoat), 135,4(C(11)), 142,1(C(12)), 167,4(Benzoat), 171,0(4-Ac), 210,9(C(9)) ppm. Anal. berechnet für C₃₇H₄₆O₁₀Si·1/2H₂O: C, 64,61; H, 6,89. Gefunden: C, 64,72; H, 6,81.
7-Dimethylisopropylsilyl-10-DAB. Einer Lösung von 10-DAB (97 mg, 0,18 mmol) in Pyridin (1 ml) wurde bei –10°C unter N₂ Dimethylisopropylsilylchlorid (580 ml, 3,57 mmol, 20 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei –10°C gerührt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde durch eine kurze Kolonne aus Silicagel schnell filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (150 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexane (1:2) als Elutionsmittel gereinigt, um 7-Dimethylisopropyl-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben: Ausbeute 107 mg (93%). Schmpkt. 229–230°C; [α]_Hg –56° (CHCl₃, c = 0,62); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,05, 0,06 (2 s, 6H, Me₂Si), 0,70 (m, 1H, CHSi), 0,90, 0,92 (2 dd, J = 7,4, 1,7, 6H, Me₂CH), 1,09 (s, 6H, Me16, Me17), 1,56 (s, 1H, 1-OH), 1,74 (s, 3H, Me19), 1,89 (ddd, J = 14,4, 10,6, 2,1 Hz, 1H, H6b), 1,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,4, 3H, Me18), 2,28 (d, J = 7,9, 2H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3H, 4-Ac), 2,44 (ddd, J = 14,4, 9,7, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H3), 4,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H, 10-OH) 4,31 (d, J = 8,3Hz, 1H, H20a), 4,38 (dd, J = 10,6, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,85 (m, 1H, H13), 4,95 (dd, J = 9,7, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H10), 5,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H2), 7,47 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ –4,6, –3,3(Me₂Si), 9,7(Me(19)), 14,8, 14,8(CHSi, Me(18)), 16,4, 16,5(Me₂CH) 19,4(4-Ac), 22,4, 26,7 Me16, Me17), 37,3(C(6)), 38,7(C(14)), 42,7(C(15)), 47,0(C(3)), 58,0(C(8)), 68,0(C (13)), 73,1, 74,7, 75,0(C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,9(C(1)), 80,9(C(4)), 84,3(C(5)), 128,8, 129,8, 130,3, 133,7(Benzoat), 135,7(C(11)), 142,0(C(12)), 167,4(Benzoat), 171,1(4-Ac), 210,8(C(9))ppm. Anal. berechnet für C₃₄H₄₈O₁₀Si·H₂O: C, 61,61; H, 7,60. Gefunden C, 61,30; H, 7,35.
7-Tribenzylsilyl-10-DAB. Einem Gemisch von 10-DAB (62 mg, 0,11 mmol), Imidazol (280 mg, 4,11 mmol, 36 Äquiv) und Tribenzylsilylchlorid (364 mg, 1,14 mmol, 10 Äquiv) wurde DMF (0,4 ml) unter N₂ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc (30 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (150 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zweimal durch Kurzwegchromatographie gereinigt, das erste Mal mit EtOAc:Hexane (1:2) als Elutionsmittel, das zweite Mal mit EtOAc:CH₂Cl₂ als Elutionsmittel und dann über Nacht im Vakuum getrocknet, um 7-Tribenzylsilyl-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben: Ausbeute 88 mg (91%). Schmpkt. 161–163°C; IR 3690, 2928, 2890, 1712, 1600 cm^–1, [α]_Hg –46° (CHCl₃, c = 0,46 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 (s, 3H, Me17, Me16), 1,56 (s, 1H, 1-OH), 1,71(ddd, J = 14,2, 10,9, 2,0 Hz, 1H, H6b), 1,74 (s, 3 H, Me19), 2,00 (d, J = 5,1 Hz, 1H, 13-OH), 2,07 (ddd, J = 14,2, 9,6, 6,6 Hz, 1H, H6a), 2,10 (d, J = 1,2, 3H, Me18), 2,12 (s, 6 H, (PhCH₂)₃Si), 2,27 (d, J = 7,5 Hz, 2H, H14a, H14b), 2,27 (s, 3H, 4-Ac), 3,99 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,16 (d, J = 8,5 Hz. 1H, H20b), 4,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H, 10-OH), 4,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,58 (dd, J = 10,9, 6,6 Hz, 1H, H7), 4,81 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H, H5), 4,89 (m, 1H, H13), 5,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H10), 5,61 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 6,93, 7,09, 7,20 (3m, 15H, (PhCH₂)₃Si), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,61 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,1, 1,3 Hz, 2H Benzoat, o) ppm. ¹³CNMR (75 MHz, CDCl₃) δ 9,9(Me(19)), 15,0(Me(18)), 19,5(4-Ac), 22,4, 26,7(Me16, Me17), 23,6(Si(CH₂PH)₃), 36,9(C(6)), 38,7(C(14)), 42,7(C(15)), 46,8(C(3)), 58,0(C(8)), 68,0(C(13)), 74,4, 74,9, 75,0(C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,8(C(1)), 80,8(C(4)), 84,1(C(5)), 124,9, 128,7 128,8, 129,1, 129,8, 130,3, 133,8 137,8(Si(CH₂Ph)₃, Benzoat), 135,5(C(11)), 142,2(C(12)), 167,4(Benzoat), 170,9(4-Ac), 210,8(C(9)) ppm. Anal. berechnet für C₅₀H₅₆O₁₀Si·1/2H₂O: C, 70,32; H, 6,73. Gefunden: C, 70,11; H, 6,57.
Baispiel 6
Selektive Acylierung von 10-Silyl-10-DAB
7-Acetyl-10-TES-10-DAB. Einer gerührten Lösung von 10-TES-10-DAB (65 mg, 0,098 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde DMAP (36 mg, 0,296 mmol, 3 Äquiv.) und anschließend Essigsäureanhydrid (14 ml, 0,148 mmol, 1,5 Äquiv.) bei 0°C unter N₂ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4,5 h bei 0°C gerührt, und die TLC-Analyse zeigte den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials an. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch einen kurzen Bausch aus Silikagel filtriert, das Silikagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1.2) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um das 7-Acetyl-10-TES-10-DAB zu ergeben. Ausbeute 65,7 mg (95%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ 0,60 (m, 6H, (CH₃CH₂)₃Si), 0,97 (t, J = 7,9 Hz, 9H, (CH₃CH₂)₃Si), 1,05 (s, 3H, Me17), 1,18 (s, 3H, Me16), 1,56 (s, 1H, 1-OH), 1,79 (s, 3H, Me19), 1,83 (ddd, J = 14,5, 10,3, 2,0 Hz, 1H, H6b), 1,97 (m, 1H, 13-OH), 2,00 (s, 3 h, 7-Ac), 2,07 (d, J = 1,3 Hz, 3H, Me18), 2,26 (m, 2H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3H, 4-Ac), 2,57 (ddd, J = 14,5, 9,5, 7,3 Hz, 1H, H6a), 4,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,84 (m, 1H, H13), 4,94 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H, H5), 5,29 (s, 1H, H10), 5,46 (dd, J = 10,3, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 7,97 (m, 2H, Benzoat, m), 7,60 (m, 1H, Benzoat, p) 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm.
7-Troc-10-TES-10-DAB. Einem Gemisch von 10-TES-10-DAB (40 mg, 0,061 mmol) und DMAP (72 mg, 0,61 mmol, 10 Äquiv.) in Dichlormethan (2 ml) wurde unter Stickstoff Trichlorethylchlorformiat (24 ml, 0,184 mmol, 3 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC-Analyse überwacht. Nach 0,5 h zeigte die TLC-Analyse ein fast vollständiges Verschwinden des 10-TES-10-DAB und die Bildung des Produktes als den einzigen größeren Fleck an. Methanol (5 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze Silikagelkolonne filtriert. Das Silikagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:CH₂Cl₂ (1:10) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um das 7-Troc-10-TES-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 49 mg (97%); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0,61 (m, 6H, (CH₃CH₂)₃Si), 0,99 (t, J = 7,9, 9H, (CH₃CH₂)₃Si), 1,08 (s, 3 H, Me17), 1,20 (s, 3H, Me16), 1,56 (s, 1H, 1-OH), 1,84 (s, 3H, Me19), 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1H, 13-OH), 2,01 (ddd, J = 14,4, 10,5, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 2,08 (d, J = 1,2, 3H, Me18), 2,29 (m, 2H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3H, 4-Ac), 2,68 (ddd, J = 19,4, 9,5, 7,3 Hz, 1H, H6a), 4,08 (d, J = 6,7 Hz, 1H, H3), 4,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20b), 4,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,43 (d, J = 11,9 Hz, 1H, CHH'OC(O)), 4,86 (m, 1H, H13), 4,95 (dd, J = 9,3, 2,0 Hz, 1H, H5), 4,98 (d, J = 11,9 Hz, 1 H, CHH'OC(O)), 5,33 (s, 1H, H10), 5,37 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,67 (d, J = 6,7 Hz, 1H, H2), 7,48 (dd, J = 7,9, 7,3Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (dd, J = 7,9 Hz, 1,2 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm.
7-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-10-TFS-10-DAB. Einem Gemisch von 10-TES-10-DAB (40 mg, 0,061 mmol) und DMAP (72 mg, 0,61 mmol, 10 Äquiv.) in trockenem Chloroform (2 ml) wurde p-Nitrobenzylchlorformeat (131 mg, 0,61 mmol, 10 Äquiv.) unter N₂ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC-Analyse überwacht. Nach 95 Minuten zeigte die TLC-Analyse ein fast vollständiges Verschwinden des 10-TES-10-DAB und die Bildung des Produktes als den einzigen größeren Fleck an. Methanol (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silikagel filtriert. Das Silikagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:CH₂Cl₂ (1:10) als Elutionsmittel gereinigt und im Vakuum über Nacht getrocknet, um 7-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-10-TES-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben. Ausbeute, 48,3 mg (95%); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0,60 (m, 6H, (CH₃CH₂)₃Si), 0,95 (t, J = 7,9, 9H, (CH₃CH₂)₃Si), 1,08 (s, 3H, Me17), 1,19 (s, 3H, Me16), 1,55 (s, 1H, 1-OH), 1,83 (s, 3H, Me19), 1,93 (ddd, J = 14,3, 10,4, 2,2 Hz, 1H, H6b), 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,2, 3H, Me18), 2,29 (m, 2H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3H, 4-Ac), 2,65 (ddd, J = 14,3, 9,3, 7,3 Hz, 1H, H6a), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H20a), 4,86 (m, 1H, H13), 4,95 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H, H5), 5,06 (d, J = 13,4 Hz, 1H, CHN'OC(O)), 5,31 (d, J = 13,4 Hz, 1H, CHH'OC(O)), 5,33 (s, 1H, H10), 5,36 (dd, J = 10,4, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,66 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 7,48 (dd, J = 7,4, 7,3 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 2H, NO₂C₆H₄), 7,59 (tt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,12 (dd, J = 7,4 Hz, 1,2 Hz, 2H, Benzoat, o), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 2H, NO₂C₆H₄ ppm.
7-Cbz-1D-TES-10-DAB. Einem Gemisch aus 10-TES-10-DAB (90 mg, 0,061 mmol) und DMAP (440 mg, 3,64 mmol, 60 Äquiv.) in trockenem Chloroform (2 ml) wurden langsam 4 gleiche Teile Benzylchlorformiat (4 × 130 ml, 3,64 mmol, 60 Äquiv.) über eine Spritze unter N₂ während einer Zeitdauer von 40 Minuten in einem 10-Minuten-Intervall zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur gerührt, und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC-Analyse überwacht. Nach 2 h zeigte die TLC-Analyse ein fast vollständiges Verschwinden des 10-TES-10-DAB und die Bildung des Produkts als den einzigen größeren Fleck an. Methanol (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde in Ethylacetat (100 ml) gegossen, mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung, H₂O und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:CH₂Cl₂ (1:10) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 7-CBz-10-TES-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben. Ausbeute, 45 mg (93%); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0,62 (m, 6 H, (CH₃CH₂)₃Si), 0,97 (t, J = 7,9, 9H, (CH₃CH₂)₃Si), 1,07 (s, 3H, Me17), 1,20 (s, 3H, Me16), 1,55 (s, 1H, 1-OH), 1,81 (s, 3H, Me19), 1,91 (ddd, J = 14,3, 10,5, 2,1 Hz, 1H, H6b), 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1H, 13-OH), 2,10 (d, J = 1,2, 3H, Me18), 2,28 (m, 2H, H14a, H14b), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,64 (ddd, J = 14,3, 9,5, 7,3 Hz, 1H, H6a), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20b, 4,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,86 (m, 1H, H13), 4,95 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,01 (d, J = 12,2 Hz, 1H, CHH'OC(O)), 5,24 (d, J = 12,2 Hz, 1H, CHH'OC(O)), 5,39 (s, 1H, H10), 5,37 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 7,32–7,37 (m, 5H, PhCH₂O), 7,47 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,59 (tt, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,12 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm.
Beispiel 7
Selektive Silylierung von 10-Acyl-10-DAB
7 Dimethylisopropylsilyl-Baccatin III. Einer gerührten Lösung von Baccatin III (30 mg, 0,051 mmol) in Pyridin (0,6 ml) wurde bei 0°C unter N₂ Chlordimethylisopropylsilan (160 μl, 1,02 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur gerührt, und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach etwa 1,5 h war die Reaktion beendet. Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde zu einem Trenntrichter übertragen, der 50 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 10 ml 50% EtOAc/Hexanen extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine kurze Silicagelkolonne geschickt, um 33,9 mg (97%) eines weißen Feststoffs zu ergeben. Schmpkt. 204–207°C, [α]²⁵ _D –58,6° c (0,009, CHCl₃), ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H, o-Benzoat), 7,60–7,20 (m, 3H, Benzoat), 6,4 (s, 1H, H10), 5,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2b), 4,95 (d, J = 4,9 Hz, 1H, H5), 4,84 (m, H1, H13), 4,44 (dd, J = 10,4, 6,8Hz, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8, 3 Hz, 1H, H20a), 4,14 (d, J = 8, 3 Hz, 1H, H20b), 4,15 (d, J = 7,2 Hz, H1, H3), 2,49 (m, 1H, H6a), 2,23 (m, 2H, H14's), 2,28 (s, 3H, 4Ac), 2,18 (br s, 3H, Me18), 2,17 (s, 3H, l0Ac), 2,01 (d, J = 5,0 Hz, 13 OH), 1,86 (m, 1H, 6b), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,61 (s, 1H, 10H), 1,20 (s, 3H, Me16), 1,05 (s, 3H, Me17), 0, 87 (d, J = 7, 1 Hz, 6H, i-pr), 0,73 (m, 1H, i-pr), 0,09 (s, 6H, Me₂Si).
7-Dimethylphenylsilyl-Baccatin III. Einer gerührten Lösung von Baccatin III (20 mg, 0,034 mmol) in THF (1,25 ml) wurden bei –10°C unter N₂ Chlordimethylphenylsilan (68μl, 0,41 mmol) und dann Pyridin (250 ml, 3,1 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur gerührt, und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach etwa 1 Stunde war die Reaktion beendet. Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde in einen Trenntrichter übertragen, der 30 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, und die organischen Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 10 ml 50% ELOAc/Hexanen extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde dann durch eine kurze Silicagelkolonne geschickt, um 24,1 mg (98%) eines weißen Feststoffs zu ergeben. Schmpkt. 210–213°C, [α]²⁵p-58,3, 5°c, (0, 005, CHCl₃), ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H, o-Benzoat), 7,62–7,25 (m, 8H, Benzoat, Phenyl), 6,42 (s, 1H, H10), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2b), 4,84 (m, 1H, H5), 4,81 (m, 1H, H13), 4,46 (dd, J = 10,6, 6,9 Hz, 1H, H7), 4,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20b), 3,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 2,34 (m, 1H, H6a), 2,26 (d, J = 8 Hz, 2H, H14's), 2,24 (s, 3H, 4Ac), 2,15 (s, 3H, 10Ac), 2,02 (br d, J – 1Hz,3H, Me18), 1,93 (d, J = 5 Hz, 1H, 130H), 1,77 (m, 1H, 6b), 1,72 (s, 3H, Me19), 1,59 (s, 1H, 10H), 1,20 (s, 3H, Me16), 1,05 (s, 3H, Me17), 0,446 (s, 3H, Me Si), 0,335 (s, 3H, Me Si).
7-Dinethylphenylsilyl-10-Propionyl-10-DAB. Einer gerührten Lösung von 10-Propionyl-10-DAB (0,200 g, 0,333 mmol) in THF (12 ml) wurden bei –10°C Chlordimethylphenylsilan (0,668 ml, 4,00 mmol) und dann tropfenweise Pyridin (2,48 ml, 30,64 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten gerührt. Ethylacetat (20 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde in einen Trenntrichter übertragen, der 100 ml 50% ELOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 50°s EtOAc/Hexanen (30 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Feststoff wurde dann durch Kurzwegkolonnenchromatographie unter Benutzung von 50% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um 7-Dimethylphenylsilyl-10-propionyl-10-DAB (0,242 g, 99%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,34, 0,45 (2 s, 6H, Me₂Si), 1,05 (s, 3H, Me17) 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₃CH₂), 1,21 (s, 3H, Me16), 1,60 (s, 1H, 1-OH), 1,72 (s, 3H, Me19), 1,78 (ddd, J = 14,5, 10,0, 2,0 Hz, 1H, H6b), 2,04 (m, 1H, 13-OH), 2,05 (s, 3H, Me18), 2,27 (m, 2H, H14a, H14b), 2,25 (s, 3H, 4-Ac), 2,34 (ddd, J = 19,5, 9,5, 7,0 Hz, 1H, H6a), 2,42, 2,49 (2 dq, J = 16,5, 7,5 Hz, 6H, CH₃CH₂), 3,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H3), 4,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H20b), 4,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H20a), 4,47 (dd, J = 10,0, 7,0 Hz, 1H, H7), 4,82 (m, 1H, H13), 4,85 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H, H5), 5,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H2), 6,44 (s, 1H, H10), 7,32–7,36, 7,55–7,57 (2m, 5H, PhSi), 7,46 (m, 2H, Benzoat, m), 7,59 (m, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm.
7-Dimethylphenylsily1-10-Cyclopropancarbony1-10-DAB. Einer Lösung von 10-Cyclopropancarbonyl-10-DAB (680 mg, 1,1 mmol) in THF (25 ml) wurden bei –10°C unter N₂ Pyridin (3,5 ml) und dann Chlorodimethylphenylsilan (1,8 ml, 11 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde gerührt, bis diese Reaktion beendet war. Dann wurde sie mit gesättigtem NaHCO₃ (20 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet und filtriert. Die Konzentrierung des Filtrats in Vakuum mit anschließender Kurzwegchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) ergab 7-Dimethylphenylsilyl-10-cyclopropancarbonyl-10-DAB (816 mg, ~100%). ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,32, 0,43 (2 s, 6H, Me₂Si), 0,91, 1,00, 1,17 (3 m, 5H, Cyclopropyl), 1,07 (s, 3H, Me17), 1,21 (s, 3H, Me16), 1,73 (s, 3H, Me19), 1,74 (s, 1H, 1-OH), 1,78 (ddd, J = 14,4, 10,5, 2,1 Hz, 1H, H6b), 2,04 (m, 1H, 13-OH), 2,05 (d, J = 1,5 Hz, 3H, Me18), 2,24 (s, 3H, 4-Ac), 2,26 (m, 2H, H14a, H14b), 2,34 (ddd, J = 14,4, 9,5, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,87 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20b), 4,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,46 (dd, J = 10,5, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,82 (m, 1H, H13), 4,85 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,65 (d, J = 7, 0 Hz, 1H, H2), 6,44 (s, 1H, H10), 7,32–7,36, 7,55–7,57 (2 m, 5H, PhSi), 7,46 (m, 2H, Benzoat, m), 7,59 (m, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm.
Beispiel 8
7-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-10-DAB. Einer THF-Lösung (1 ml) von 10-Alloc-7-p-nitrobenzyloxycarbonyl-10-DAB (34 mg, 0,048 mmol) wurden bei Raumtemperatur unter N₂ eine THF-Lösung (1 ml) von Ameisensäure (19 ml, 0,48 mmol, 10 Äquiv.) und Butylamin (47 ml, 0,48 mmol, 10 Äquiv.) und dann Pd (PPh₃)₄ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegkolonnenchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:2) als Elutionsmittel gereinigt und im Vakuum getrocknet, um 7-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-10-DAB als einen farblosen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 28 mg (93%), [α]_Hg –38° (CHCl₃, c = 0,48); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,06 (s, 3-H, Me16), 1,09 (s, 3H, Me17), 1,55 (s, 1H, 1-OH), 1,86 (s, 3H, Me19), 2,01 (ddd, J = 14,4, 10,7, 2,0 Hz, 1H, H6b), 2,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,3, 3H, Me18), 2,28 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,30 (s, 3H, 4-Ac), 2,62 (ddd, J = 14,4, 9,5, 7,3Hz, 1H, H6a), 3,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H, 10-OH), 4,08 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 4,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20b), 4,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,88 (m, 1H, H13), 4,96 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H, H5), 5,19 (d, J 13,3, 1H, CHH'OC(O)), 5,26 (d, J = 13,3, 1H, CHH'OC(O)), 5,36 (dd, J = 10,7, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H10), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,52 (d, J = 8,7, 2H, NO₂C₆H₄), 7,61 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,1, 1,3 Hz, 2H, Benzoat, o), 8,26 (d, J = 8,7, 2H, NO₂C₆H₄), ppm., ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 10,5(Me(19)), 14,6(Me(18)), 19,4(4-Ac), 22,2, 26,4(Me16, Me17), 33,2(C(6)), 38,7(C(14)), 42,4(C(15)), 46,5(C(3)), 56,5(C(8)), 67,9, 68,3(C(13), OCH₂Ph-NO₂-p), 74,7, 75,2, 76,8(C(7)), C(2), C(10), C(20)), 78,8(C(1)), 80,4 (C(4)), 83,6(C(5)), 124,1, 128,4, 128,9, 130,3, 133,9, (OCH₂Ph-NO₂-p, Benzoat), 135,0(C(11)), 142,4, 143,0(OCH₂Ph-NO₂-p, C(12)), 154,2(OC(O)O), 167,3(Benzoat), 171,1(4-Ac), 211,6(C(9)) ppm.
Beispiel 9
Selektive Veresterung des C-10-Hydroxyls von 10-DAB unter Benutzung der katalytischen DyCl₃-Reaktion: Eine Lösung von Buttersäureanhydrid (0,55 mmol) in THF (1,32 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einem festen Gemisch von 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) und DyCl₃ (1,3 mg, 10 Mol-% wrt 10-DAB) zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis sie durch TLC (2:1, EtOAc/Hexan) als beendet festgestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und 3 × mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die vereinigten Bicarbonat-Waschflüssigkeiten wurden 3 × mit EtOAc extrahiert diese vereinigten organischen Flüssigkeiten wurden getrocknet (Na₂SO₄), und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde mit Hexanen verrieben, und die Mutterflüssigkeiten wurden abdekantiert. Die Kristallisation aus EtOAc/Hexanen ergab 10-Butyryl-10-DAB, das identisch mit dem war, das aus dem mit CeCl₃ katalysierten Reaktionsgemisch isoliert wurde.
Beispiel 10
Selektive Veresterung des C-10-Hydroxyls von 10-DAB unter Benutzung der katalytischen YbCl₃-Reaktion: Eine Lösung von Buttersäureanhydrid (0,55 mmol) in THF (1,32 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einem festen Gemisch aus 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) und YbCl₃ (1,3 mg, 10 Mol-% wrt 10-DAB) zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Umsetzung durch TLC (2:1, EtOAc/Hexan) als beendet festgestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und 3 × mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die vereinigten Bicarbonat-Waschflüssigkeiten wurden 3 × mit EtOAc extrahiert; diese kombinierten organischen Flüssigkeiten wurden getrocknet (Na₂SO₄), und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde mit Hexanen verrieben, und die Mutterflüssigkeiten wurden abdekantiert. Die Kristallisation aus EtOAc/Hexanen ergab 10-Butyryl-10-DAB, das mit dem identisch war, das aus dem mit CeCl₃ katalysierten Reaktionsgemisch isoliert wurde.
Im Hinblick auf das oben Gesagte ist ersichtlich, dass die verschiedenen Aufgaben der Erfindung erreicht werden.
Da bei den obigen Zusammensetzungen verschiedene Änderungen vorgenommen werden könnten, ohne von dem Erfindungsumfang abzugehen, soll die gesamte in der obigen Beschreibung enthaltene Materie als beispielhaft und nicht in einem einschränkenden Sinne interpretiert werden.

Claims

Verfahren zur Silylierung einer C(10)-Hydroxygruppe eines Taxans, bei dem man das Taxan mit einem Silylamid oder einem Bissilylamid zur Bildung eines an C(10) silylierten Taxans behandelt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Silylierungsmittel ein Silylamid oder ein Bissilylamid umfasst und das Silylamid und Bissilylamid die Struktur 6 bzw. Struktur 7
aufweist, worin R_D, R_E, R_F, R_G und R_H unabhängig Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem das Taxan mit dem Silylamid oder Bissilylamid in Gegenwart eines Alkalimetallbasenkatalysators behandelt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das Taxan mit dem Silylamid oder Bissilylamid in Gegenwart eines Katalysators behandelt wird, der unter Lithiumamid-Katalysatoren ausgewählt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem das Silylamid oder Bissilylamid unter Tri(hydrocarbyl)silyltrifluoromethylacetamiden und Bis-tri(hydrocarbyl)silyltrifluoromethylacetamiden ausgewählt wird, wobei der Hydrocarbyl-Molekülteil substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Aryl ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem das an C(10) silylierte Taxan eine C(7)-Hydroxygruppe umfasst und das Verfahren ferner die Behandlung des an C(10) silylierten Taxans mit einem Acylierungsmittel zur Acylierung der C(7)-Hydroxygruppe umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem das mit dem Silylamid oder Bissilylamid umgesetzte Taxan 10-Deacetylbaccatin III ist und das Verfahren ferner die Behandlung des an C(10) silylierten Taxans mit einem Acylierungsmittel zur Acylierung der C(7)-Hydroxygruppe umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei dem das Taxan die Struktur
hat, worin R₁ Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₄ oder R₂ ein Carbonat bildet, R₂ Keto, -OT₂, Acyloxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet, R₄ -0T₄ oder Acyloxy ist, R₇ Wasserstoff, Halogen, -OT₇ oder Acyloxy ist, R₉ Wasserstoff, Keto, -OT₉ oder Acyloxy ist, R₁₀ Hydroxy ist, R₁₃ Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Keto oder
ist, R₁₄ Wasserstoff, -OT₁₄, Acyloxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet, T₂, T₄, T₇, T₉ und T₁₄ unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe sind, X₁ -OX₆, -SX₇ oder -NX₈X₉ ist, X₂ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, X₃ und X₄ unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind, X₅ -X₁₀, -OX₁₀, -SX₁₀, -NX₈X₁₀ oder -SO₂X₁₁ ist, X₆ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, eine Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht, X₇ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-Schutzgruppe ist, X₈ Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbonyl ist, X₉ eine Amino-Schutzgruppe ist, X₁₀ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, X₁₁ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, -OX₁₀ oder -NX₈X₁₄ ist, und X₁ ₄ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem R₁ Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₄ oder R₂ ein Carbonat bildet, R₂ -COZ₂, -OCOOZ₂ ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet, R₄ -OCOZ₄ ist, R₉ Wasserstoff oder Keto ist, R₁₃ Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder
ist, R₁₄ Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet, X₁ -OX₆ oder -NX₈X₉ ist, X₂ Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist, X₃ und X₄ unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind, X₅ -X₁₀, -OX₁₀ oder -NX₉X₁₀ ist, X₆ eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, X₈ Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist, X₉ eine Amino-Schutzgruppe ist, X₁₀ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, und Z₂ und Z₄ unabhängig Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind.