EP0510074A1 - Derives de porphyrine et metalloporphyrines eventuellement couples a une molecule biologiquement active, et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Derives de porphyrine et metalloporphyrines eventuellement couples a une molecule biologiquement active, et composition pharmaceutique les contenant

Info

Publication number
EP0510074A1
EP0510074A1 EP91902981A EP91902981A EP0510074A1 EP 0510074 A1 EP0510074 A1 EP 0510074A1 EP 91902981 A EP91902981 A EP 91902981A EP 91902981 A EP91902981 A EP 91902981A EP 0510074 A1 EP0510074 A1 EP 0510074A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
radical
formula
porphyrin
derivative
indium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP91902981A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Laurent Mauclaire
Catherine Bedel
Michel Pereyre
Jean-Claude Saccavini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CIS Bio International SA
Original Assignee
CIS Bio International SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CIS Bio International SA filed Critical CIS Bio International SA
Publication of EP0510074A1 publication Critical patent/EP0510074A1/fr
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0485—Porphyrins, texaphyrins wherein the nitrogen atoms forming the central ring system complex the radioactive metal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B24—GRINDING; POLISHING
    • B24B—MACHINES, DEVICES, OR PROCESSES FOR GRINDING OR POLISHING; DRESSING OR CONDITIONING OF ABRADING SURFACES; FEEDING OF GRINDING, POLISHING, OR LAPPING AGENTS
    • B24B49/00—Measuring or gauging equipment for controlling the feed movement of the grinding tool or work; Arrangements of indicating or measuring equipment, e.g. for indicating the start of the grinding operation
    • B24B49/003—Measuring or gauging equipment for controlling the feed movement of the grinding tool or work; Arrangements of indicating or measuring equipment, e.g. for indicating the start of the grinding operation involving acoustic means
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Definitions

  • the metal to be included is yttrium, it is necessary to use higher temperatures, for example 250 ° C. for 4 hours.
  • Example 13 Preparation of the chloride of the 4-methylmercaptophenyl ester of (4- (carboxymethoxy) -phenyl) trimethylpyridylium porphyrin of indium (derivative no. 13).

Abstract

L'invention concerne des dérivés de porphyrine répondant à la formule (I) dans laquelle les R1 représentent un radical pyridyle, et R2 représente un radical phényle substitué; et les sels de pyridylium de ces dérivés de formule (I). Ces dérivés peuvent être métallés et couplés à une molécule biologiquement active telle qu'un anticorps, ce qui les rend intéressants pour des applications en diagnostic ou en thérapie.

Description

Dérivés de porphyrine et métalloporphyrines éventuellement couplés à une molécule biologiquement active, et composition pharmaceutique les contenant. La présente invention a pour objet un dérivé de porphyrine éventuellement métallé, qui peut être couplé à une molécule biologiquement active.
De façon plus précise, elle concerne des dérivés de porphyrine utilisables dans le domaine pharmaceutique, soit comme agents anti tumoraux, soit comme agents de diagnostic ou de thérapie, notamment lorsqu'ils comprennent un métal radioactif.
L'utilisation de composés marqués par un élément radioactif, comme agent de diagnostic ou de thérapie, est devenue d'une pratique courante dans les laboratoires d'analyses et les milieux hospitaliers où ces composés marqués sont employés soit pour réaliser des seintigraphies, soit pour irradier ponctuellement un centre malin.
Pour ces utilisations, il est nécessaire d'obtenir une liaison stable entre l'élément radioactif et le composé, ce qu est difficile à obtenir avec la plupart des éléments radioactifs. Aussi, on a surtout utilisé jusqu'à présent l'iode radioactif, qui est capable de se fixer directement à de nombreux principes actifs. On a utilisé également dans ce but, le carbone-11, le tritium et le phosphore-32. Cependant, l'instabilité "in vivo" de certains de ces éléments radioactifs a entraîné une nouvelle approche pour réaliser les composés marqués.
Ainsi, afin de pouvoir utiliser des métaux et autres éléments, on a réalisé certains marquages par chélation des traceurs métalliques radioactifs ; le complexe ainsi formé peut être fixé aux éléments protéiques ou à leurs dérivés par une liaison covalente. Les agents de chélation les plus couramment utilisés sont l'acide éthylene diamine tétracétique (EDTA) et ses dérivés ainsi que l'acide diéthylène triamine pentacétique (DTPA).
Bien que ces agents complexants aient permis d'obtenir de meilleurs résultats, notamment pour le marquage d'anticorps monoclonaux, il n'en demeure pas moins que les produits marqués obtenus présentent également une instabilité "in vivo". En effet, certaines protéines plasmatiques telles que la transférine, l'albumine etc. déplacent les métaux du complexe EDTA et DTPA ; de ce fait, les métaux radioactifs se retrouvent dans le sang circulant et perturbent l'analyse scintigraphique.
Aussi, on a envisagé l'utilisation d'autres chélatants.
Les porphyrines sont des composés de structure cyclique tétrapyrrolique, très largement répandus chez tous les êtres vivants, qui existent entre autres sous forme de complexes metalloporphyri ques essentiellement avec le fer et le magnésium. Certaines de ces porphyrines possèdent une activité physiologique, en particulier un tropisme tumoral, ainsi que des propriétés photosensibilisatrices qui peuvent être utilisées pour le diagnostic ou pour la thérapie, comme il est décrit dans le document EP-A- 0 210 351.
Les porphyrines utilisées dans EP-A- 0 210 351 sont des dérivés substitués de la porphine qui comportent au moins trois groupes acides carboxy- liques. Ces porphyrines ont une affinité pour les cellules tumorales et lorsqu'elles sont soumises à un rayonnement approprié, elles émettent de la lumière, ce qui permet de détecter la présence, la position et la taille d'une tumeur. Ensuite, lorsque l'on irradie la tumeur avec une lumière d'une longueur d'ondes et d'une intensité appropriées, la porphyrine est activée et exerce un effet de destruction sur les cellules tumorales.
Toutefois, le tropisme tumoral de ces porphyrines n'est pas exclusif et une concentration non négligeable de celles-ci se trouve dans tous les tissus, en particulier dans le foie comme il est indiqué dans EP-A- 0 322 198. De ce fait, dans le cas d'une utilisation pour la destruction des cellules tumorales, l'irradiation conduit également à une destruction des tissus sains. De plus, certains composés porphyriniques ont un effet toxique notable, à forte concentration, sur la motricité nerveuse comme il a été décrit par A. A. F. Sima et Col. dans Can. J. Neurol. Sci., 8, 105-114 (1981).
Pour obtenir une affinité exclusive des porphyrines pour les cellules tumorales, on a envisagé de coupler les porphyrines à des anticorps spécifiques de ces cellules tumorales, comme il est décrit par J.C. Roberts et col. dans J. Immunol. Methods, 105, 153 (1987) et dans le document US-A- 4 783 529.
Selon ces documents, on obtient ce couplage en faisant réagir la porphyrine non métallée avec un composé benzyl diphényIsulfonium, en la conjuguant ensuite avec un anticorps et en réalisant en dernier lieu la métallation par un élément radioactif tel que 64Cu, 23Ni et 57Co. Cependant, ce mode de préparation ne peut être utilisé avec toutes les porphyrines car il est limité surtout à celles possédant des groupements carboxyliques. De plus, le couplage doit être réalisé en présence d'un cosolvant organique en raison de la faible hydrosolubilité du dérivé de porphyrine, et la métallation ultérieure ne peut être envisagée qu'avec des métaux de petite taille tels que le cuivre, le zinc et le nickel.
Aussi, il serait d'un grand intérêt de disposer de dérivés de porphyrine pouvant être métallés par n'importe quel métal et présentant une meilleure hydrosolubilité afin de pouvoir réaliser leur couplage avec des molécules biologiquement actives en solution aqueuse.
On sait que certaines porphyrines substituées peuvent être solubles dans l'eau comme il est décrit dans EP-A- 0 322 198, et EP-A- 0 186 982.
Dans EP-A- 0 322 198, l'hydrosolubilité est obtenue en convertissant une phéophorbide en son chlorhydrate d'éthylene diamine.
Dans EP-A- 0 186 982, l'hydrosolubilité est obtenue par la présence de substituants constitués par des groupes sulfonate, hydroxy-ami no ou sulfhydryle.
Cependant, dans ces deux documents, les porphyrines ne conviennent pas pour un couplage avec des molécules biologiquement actives et un élément radioactif.
La présente invention a précisément pour objet de nouveaux dérivés de porphyrines hydrosolubles sur lesquels on peut fixer de très nombreux métaux radioactifs et qui peuvent être couplés facilement à une molécule biologiquement active telle qu'un anticorps.
Selon, l'invention, le dérivé de porphyrine répond à la formule
dans laquelle les R1 représentent un radical pyridyle, et R2 représente un radical choisi parmi les radicaux répondant aux formules :
/
dans lesquelles X représente F, Cl ou Br, R3 est une simple liaison, S ou O, n est un nombre entier de 1 à 7 et R4 est un radical alkyle en C1 à C4, un radical benzyle ou le radical de formule :
dans laquelle R5 est choisi parmi F, Cl, Br, NO2 et le radical de formule SR6 dans laquelle R6 est un radical alkyle en C1 à C4, p est égal à lorsque R5 représente NO2 ou SR6, p est égal à 4 ou 5 lorsque R5 représente F, Cl, Br ou I, et R5 est en position ortho ou para lorsque p est égal à 1.
De préférence, R4 et R6 sont des radicaux méthyle ou éthyle.
L'invention concerne également les sels de pyridylium du dérivé de formule (I). Ces sels de pyridylium peuvent répondre à la formule :
dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus, R7 est un radical alkyle en C1 à C4 et A- est un anion choisi parmi Cl-, Br- et I-.
De préférence, A- est Cl- et R7 est le radical méthyle ou éthyle.
Dans les dérivés de porphyrine de l'invention, le radical pyridyle R1 peut être rattaché au noyau porphine par l'atome de carbone en position 2, 3 ou 4 par rapport à N du noyau pyridyle.
Les dérivés de porphyrine de l'invention peuvent être métalles facilement. Aussi, l'invention a également pour objet le dérivé de porphyrine répondant à la formule :
dans laquelle les R1 représentent un radical pyridyle, et R2 représente un radical choisi parmi les radicaux répondant aux formules : OO
-(C COOR4
dans lesquelles X représente F, Cl ou Br, est une simple liaison, S ou O, n est un nombre entier de 1 à 7 et R4 est un radical alkyle en C1 à C4, un radical benzyle ou le radical de formule :
dans laquelle R5 est choisi parmi F, Cl, Br, I, NO2 et le radical de formule SR1 dans laquelle R6 est un radical alkyle en C1 à C4, p est égal à 1 lorsque R5 représente NO2 ou SR6 , p est égal à 4 ou 5 lorsque R5 représente F, Cl, Br ou I, R5 est en position ortho ou para lorsque p est égal à 1 , et M est un métal ; et les sels de pyridylium de ce dérivé de formule (III).
Lorsque ce dérivé est sous la forme de sel de pyridylium, il répond par exemple à la formule :
dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus, R7 est un radical alkyle en C1 à C4, A est un anion choisi parmi Cl-, Br- et I-, et M est un métal.
Dans ce cas, comme précédemment, A- représente de préférence Cl- et R7 est le radical méthyle ou éthyle.
Dans ces dérivés métalles. le métal M est de préférence radioactif, et il peut être aussi bien un métal de petite taille comme Cu, Zn et Ni, qu'un métal lourd, par exemple In, Gd, Y, Re, Tc, Sn, Ga, dont les isotopes radioactifs possèdent des propriétés avantageuses pour la thérapie ou le diagnostic et qui n'ont jamais été utilisés jusqu'à présent dans des dérivés métalles de porphyrines.
Le métal radioactif peut être en particulier l'indium-111, le technétium-99m, le rhénium-186 ou le rhénium-188.
Les dérivés de porphyrine de l'invention sont donc très intéressants pour une utilisation en médecine, notamment ceux dans lesquels M est un autre métal que Zn, Cu et Ni.
En effet, la présence du substituant R2 leur confère la propriété de pouvoir être liés de façon covalente à des molécules biologiquement actives telles que des anticorps.
Ceci provient de la présence d'un halogène, d'un groupe COOH ou d'un groupe ester activé sur le substituant R2, qui permet de faire réagir la porphyrine avec les fonctions aminé, carboxylique, alcool ou thiol des résidus d'acides aminés et les résidus osidiques des protéines. l'halogène peut réagir avec les fonctions aminé de la chaîne latérale des lysines et du noyau imidazole des histidines, ainsi qu'avec les fonctions alcool et thiol des serines, tyrosines et cystéines. Les groupes COOH et les groupes COOR4 peuvent réagir avec les fonctions aminé des lysines, les fonctions thiol des cystéines et les hydroxyle des serines et surtout des tyrosines.
Par ailleurs, on peut obtenir avec les dérivés de l'invention les propriétés voulues de solubilité dans l'eau en quaternisant les groupes pyridyle pour former les sels de pyridylium correspondants.
Ainsi, les dérivés de porphyrines de l'invention sont solubles dans l'eau, peuvent être métalles par un élément radioactif et possèdent de plus un substituant capable de réagir avec une molécule biologiquement active telle qu'un anticorps.
Selon l'invention, R2 peut représenter les différents groupements décrits ci-dessus.
Toutefois, lorsque le dérivé de l'invention doit être couplé à une molécule biologiquement active, R2 ne peut représenter un radical comportant un groupe ester si ce groupe ester n'est pas activé.
Aussi, pour cette utilisation lorsque R2 représente le radical de formule : OO
R4 représente
avec R5 et p ayant la signification donnée ci-dessus.
Lorsque R2 représente R3-(CH2)n-COOH ou — R3-(CH2)n-COOR4,
R3 peut représenter O, S ou une simple liaison.
titre d'exemple de tels on peut citer
- le radical de formule
dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 7, et
- le radical de formule O H2)n OO
dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 7 et R6 est le radical méthyle ou éthyle.
L'invention a encore pour objet un composé conjugué d'une molécule biologiquement active et d'un dérivé de porphyrine répondant aux formules :
dans lesquelles R1, R2, R7, A et M ont les significations données ci-dessus à condition que R2 ne représente pas le radical de formule : -R3-(CH2)n-COOR4
avec R4 représentant un radical alkyle ou benzyle.
Les dérivés de porphyrines de l'invention non métalles peuvent être préparés par un procédé classique à partir du pyrrole, de formylpyridine et du benzaldéhyde substitué correspondant de formule R2CHO. Cette réaction correspond au schéma réactionnel suivant :
R1 - CHO + R2 - CHO
(I)
Cette synthèse conduit à un mélange de 6 porphyrines que l'on sépare par exemple par chromatographie pour isoler uniquement le dérivé tripyridylique de formule (I) de l'invention.
Selon l'invention, le choix du dérivé tripyridylique de formule (I) permet d'éviter toute réticulation ultérieure lors du couplage de ce dérivé avec une molécule biologiquement active et surtout d'hydrosolubiliser ce dérivé en formant le sel de pyridylium correspondant par quaternisation des positions pyridyliques, par exemple par méthylation.
Les dérivés de porphyrine sous la forme de sel de pyridylium répondant à la formule (II) peuvent être préparés facilement à partir du dérivé de formule (I) par une simple réaction d'alkylation au moyen d'un halogénure d'alkyle, par exemple l'iodure de méthyle. On peut ensuite transformer l'iodure de pyridylium en chlorure par passage sur une résine anionique échangeuse d'ions chlorure.
Les dérivés de porphyrines métalles de l'invention peuvent être préparés par réaction d'un dérivé de porphyrine de formule (I)ou de formule (II) avec une solution d'un sel du métal M à inclure à une température et pendant une durée suffisantes pour obtenir l'insertion du métal M .
Lorsque le métal à inclure est de l'indîum, par exemple de l'indium radioactif, on met en contact, par exemple à environ 130°C, pendant environ 3h, une solution de la porphyrine, de préférence sous forme de sel de pyridylium, avec un mélange d'acide acétique et trifluoroacétique auquel on ajoute du trichlorure d'indium.
Lorsque le métal à inclure est l'yttrium, il est nécessaire d'utiliser des températures plus élevées, par exemple 250°C pendant 4h.
Dans le cas de Sn, Ga et Te, on peut utiliser par exemple une température de 130°C environ et dans le cas de Gd et Re des températures d'environ 230°C.
Le fait d'inclure l'élément métallique avant couplage du dérivé de porphyrine avec une molécule biologiquement active, permet ainsi d'inclure n'importe quel métal, en particulier des métaux lourds tels que l'indium, l'étain, le gallium, le gadolinium, l'yttrium, le rhénium et le technétium, qui ne pourraient être inclus après couplage de la porphyrine à une molécule biologiquement active car les températures et durées nécessaires pour cette inclusion entraîneraient une destruction de cette molécule. Après cette métallation, on peut coupler le dérivé de porphyrine avec une molécule biologiquement active, par exemple un anticorps.
De préférence, pour cette réaction de couplage, on utilise le dérivé de porphyrine sous la forme de sel de pyridylium pour opérer en solution aqueuse. On peut réaliser le couplage, soit par voie directe dans le cas des dérivés de porphyrine avec R2 comportant un atome d'halogène ou une fonction ester activé, soit par l'intermédiaire d'un carbodiimide et de N-hydroxysuccinimide dans le cas des dérivés de porphyrine avec R2 comportant un groupe carboxylique. La méthode utilisée peut être celle décrite par lavallee et col. dans US-A- 4 783 529.
Les molécules biologiquement actives susceptibles d'être couplées au dérivé de porphyrine de l'invention peuvent être de différents types. A titre d'exemple de telles molécules, on peut citer les antigènes, les anticorps. Les haptènes, en particulier les anticorps et notamment les anticorps monoclonaux.
Les dérivés de porphyrine de l'invention peuvent trouver de nombreuses applications dans le domaine médical pour le diagnostic ou pour la thérapie.
Ainsi, les dérivés de porphyrine métalles par un élément radioactif ainsi que les dérivés non métalles peuvent être utilisés par exemple comme agents de diagnostic ou de thérapie des tumeurs.
Aussi, l'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant de tels dérivés, de préférence dans une solution aqueuse.
Ces compositions peuvent être administrées par injection, par exemple par voie intraveineuse. Après cette injection, le dérivé de porphyrine se localise dans la tumeur, ce qui permet de détecter ou traiter la tumeur. on peut détecter la tumeur par irradiation à une longueur d'onde telle que l'on obtienne une émission de lumière fluorescente à partir de ce dérivé.
Lorsque le dérivé est métallé par un élément radioactif, on peut détecter la tumeur par scintigraphie.
Pour la thérapie, lorsque le dérivé injecté n'est pas métallé, on effectue ensuite une irradiation de la tumeur par une lumière ayant une longueur d'onde appropriée pour activer le dérivé de porphyrine et nécroser les cellules tumorales.
Les doses de dérivé utilisées dépendent en particulier de l'importance de la tumeur, et peuvent se situer dans la gamme allant de 0,01 à 20mg/kg/jour.
Les dérivés de porphyrine non métalles ou métalles par un métal radioactif, et couplés à une molécule biologiquement active peuvent être utilisés dans le même but et sont plus intéressants car ils présentent une affinité améliorée due à la présence de cette molécule biologiquement active, par exemple d'un anticorps spécifique des cellules tumorales à détecter ou à détruire.
D'autres caractéristiques de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif.
Exemple 1 : Préparation de la (3-nitro 4-fluoro phényl)tripyridyl porphyrine.
Ce dérivé répond à la formule :
propionique maintenu sous agitation magnétique,
on mélange 8.10-2 mol de pyrrole, 1,33.10-2mol de 3-nitro 4-fluoro benzaldéhyde et 6,66.10-2mol de 4-formyl pyridine. Après une heure à la température de reflux de l'acide, on laisse la solution revenir à la température ambiante. On évapore l'acide propionique sous pression réduite et on précipite le mélange de porphyrines dans le minimum de dimethylformamide (DMF).
On sépare ensuite les 6 macrocycles sur une colonne de gel de silice. Le dérivé, n°1 attendu est obtenu par une élution chloroforme/methanol (97:3) avec un rendement de 1,9%.
Exemple 2 : Préparation de la (4-fluorophényl)tripyridyl porphyrine.
Ce dérivé répond à la formule :
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1 pour préparer cette porphyrine, sauf que l'on utilise 1,33.10-2mol de 4-fluorobenzaIdéhyde au lieu de 1,33.10-2mol de 3-nitro 4-fluoro benzaldéhyde.
On précipite le mélange de porphyrines après redissolution dans le minimum de DMF par addition de méthanol. On sépare les 6 macrocycles sur une colonne de gel de silice, le dérivé n°2 est obtenu par une élution chloroforme / méthanol (97:3) avec un rendement de 2,6%.
Exemple 3 : Préparation de l'ester éthylique de la (4-(carboxyméthoxy)phényl)tripyridyl porphyrine.
Ce dérivé répond à la formule :
Dans un ballon, on ajoute 200ml d'acide propionique, 8.10-2mol de pyrrole, 1,33.10-2mol de l'ester éthylique du 4-(carboxyméthoxy)benzaldéhyde et 6,66.10-2mol de 4-formyl pyridine. Après une heure de reflux, on laisse revenir le milieu réactionnel à la température ambiante. On élimine l'acide propionique par évaporât ion sous pression réduite et on précipite les 6 porphyrines mixtes par addition de méthanol après redissolution du résidu dans le DMF chaud.
On sépare ensuite les 6 macrocycles par chromatographi e liquide sous haute pression préparative en utilisant une colonne de silice d'une longueur de 200mm et d'un diamètre de 40mm contenant de la silice ayant une dimension moyenne de particules de 20μm et un rayon moyen de pores de 60Å . On utilise comme éluant un mélange de chloroforme et de méthanol dont le pourcentage en méthanol varie de 0 à 3%, à un débit de 1,2ml/min. On obtient ainsi le dérivé de porphyrine n°3 avec un rendement de 5,6%. L'ester éthylique du 4-(carboxyméthoxy)benzaldéhyde utilisé comme produit de départ dans cet exemple a été préparé à partir de l'acide 4-formyl phénoxy acétique par estérification en présence de N,N'carbonyl diimidazole.
Exemple 4 : Préparation de la (4-(carboxyméthoxy)phényl)tripyridyl porphyrine.
Ce dérivé répond à la formule :
On dissout 7,22.10-5mol de l'ester éthylique obtenu dans l'exemple 3 dans 50ml de tétrahydrofuranne (THF). On ajoute 1ml d'une solution d'hydroxyde de sodium - éthanol (4g de NaOH dissous dans 5ml d'eau auxquels on ajoute 50ml d'éthanol). On porte le milieu réactionnel au reflux pendant une heure. On évapore le solvant et on reprend le résidu solide par du chloroforme, puis on le lave au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1M. On filtre l'ensemble et on redissout le résidu solide dans du méthanol. On filtre la solution alcoolique, puis on l'évaporé pour récupérer le dérivé de porphyrine attendu n°4 avec un rendement de 95%.
Exemple 5 : Préparation de l'ester 4-méthyl mercaptophénylique de la (4-(carboxyméthoxy)phényl) tripyridyl porphyrine.
Ce dérivé répond à la formule :
On dissout 2,5.10-5mol de la (4-(carboxyméthoxy)phényl)tripyridyl porphyrine obtenue dans l'exemple 4 dans 30ml de THF et 5ml de DMF avec 2,5.10-4mol de dicyclocarbodiimide (DCC). Lorsque la solution est homogène, on ajoute à 0°C, 5.10-4mol de 4-méthylmercapto phénol. Après cette addition, on laisse revenir le milieu réactionnel à la température ambiante et on le maintient sous agitation magnétique pendant 24 heures. On évapore le solvant, et on chromatographie sur gel de silice le milieu réactionnel en utilisant comme éluant un mélange chloroforme méthanol (97:3). On obtient ainsi le dérivé n°5 avec un rendement de 78%.
Ses caractéristiques physicochimiques sont les suivantes :
Spectrométrie U.V. visible (CHCI3) λ(ennm) : 417 ; 513 ; 548 ; 588 ; 644,5.
1H RMN (CDCI3) δ ( ppm) : 8,94 (2H, d) ; 8,81 (2H, d) ; 8,85 (4H, s) ; 9,06 (6H, m) ; 8,17 (6H, m) ; 8,12 (2H, m) ; 7,33 (2H, m) ; - 2,88 NH.
Exemple 6 : Préparation du chlorure de (3-nitro 4-fluoro phényl)triméthylpyridylium phorphyrine.
Ce dérivé répond à la formule :
On dissout 1,3.10-4mol de la (3-nitro 4-fluorophényl)tripyridyl porphyrine obtenue dans l'exemple 1 dans 10ml de DMF et 20ml de iodométhane. On maintient la solution à 40°C pendant 2 heures sous agitation magnétique. Après ce temps, on laisse revenir à la température ambiante, puis on ajoute 150ml d'éther éthylique pour précipiter la porphyrine. On récupère celle-ci par filtration, on la sèche, puis on la redissout dans du méthanol et on la chromatographie sur une résine anionique échangeuse d'ions chlorure. On récupère ainsi le chlorure en solution dans le méthanol, on l'évaporé à sec et on le sèche sous vide.
On obtient ainsi le chlorure, soit le dérivé n°6, avec un rendement de 88%.
Ses caractéristiques physicochimiques sont les suivantes :
Spectrométrie UV visible (methanol) λ(en nm) : 418 ; 512,5 ; 549,5 ; 589 ; 646,5.
1H RMN (CD3OD) ( δ ppm) : 9,05 (8H, m, L) ; 9,39 (6H, m) ; 8,93 (6H, m) ; 9,2 à 8,95 (2H, m) 8,71 (1H, m) ; - 2,92 (NH).
Exemple 7 : Préparation du chlorure de (4-fluorophé- nyl)triméthylpyridylium porphyrine.
Ce dérivé répond à la formule :
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 6 sauf que l'on part de 1,3.10-4mol de la (4-f luorophényl)tripyridyl porphyrine obtenue dans l'exemple 2.
On obtient ainsi le chlorure (dérivé n°7) avec un rendement de 87%.
Ses caractéristiques physico-chimiques sont les suivantes :
Spectrométrie UV visible (méthanol), λ (en nm) ; 422 ; 514,5 ; 551 ; 589,5 ; 646,5 .
1H RMN (CD3OD) δ (ppm) : 9,11 (8H, m L) ; 9,39
(6H, d) 8,97 (6H, d) ; 8,18 (2H, m) ; 7,54 (2H, m) ; - 2,90 (NH).
Exemple 8 : Préparation du chlorure de (4-(carboxyméthoxy) phényl)trimethylpyridylium porphyrine.
Ce dérivé répond à la formule :
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 6 pour préparer ce chlorure, sauf que l'on part de 1,3.10-4mol de la (4-(carboxyméthoxy)phényl)tripyridyl porphyrine obtenue dans l'exemple 4.
On obtient ainsi le chlorure (dérivé n°8) avec un rendement de 70%.
Ses caractéristiques physico-chimiques sont les suivantes :
Spectrométrie UV visible (MeOH) (nm) : 427,5 ; 518,5 ; 556 ; 592 ; 627,5.
1H RMN (CD3OD) δ (ppm) : 9,05 (8H m, l) ; 9,37 (6H, d) ; 8,93 (6H, d) ; 8,09 (2H, m) ; 7,37 (2H, m) ; - 2,96 (NH).
Exemple 9 : Préparation du chlorure de la ((3-nitro 4-fluoro)phényl) triméthyl pyridylium porphyrine d'indium (dérivé n°9).
Dans cet exemple, on insère de l'indium dans la porphyrine fluorée quaternisée obtenue dans l'exemple 6 er utilisant un mélange isotopique d'indium.
On évapore à sec sous courant d'azote une mCi de trichlorure d'indium en solution chlorhydrique. Après évaporation, on ajoute 1 ,05.10-7mol de trichlorure d'indium 115 et 1 ,40.10-7mol de la porphyrine quaternisée (dérivé n°6) de l'exemple 6 en solution dans un mélange d'acide acétique et trifluoroacétique (96,7 et 3,3%). On porte la solution au reflux (environ 130°C) pendant 3 heures sous agitation magnétique.
On ajuste le pH de la solution à 4-5 par addit 01 de soude 1M. On chromatographie le produit sur une résine anionique et on le récupère par fraction de 1ml. On obtient ainsi le chlorure de la ((3-nitro 4-fluoro)phényl) trimethyIpyridylium porphyrine de l'indium avec un rendement de 75%. Exemple 10 : Préparation du chlorure de la (4-fluorophényl)triméthyl pyridylium porphyrine de l'indium(dérivé nº 10).
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 9, sauf que l'on part de la porphyrine obtenue dans l'exemple 7 (dérivé n°7).
On obtient dans ces conditions le chlorure de la (4-fluorophényl)triméthyIpyridylium porphyrine de l'indium avec un rendement de 85%.
Exemple 11 : Préparation du chlorure de la
(4-(carboxyméthoy)phényl) triméthyl pyridylium porphyrine de l'indium (dérivé n° 11).
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 9, sauf que l'on part de la porphyrine de l'exemple 8 (dérivé n°8).
On obtient ainsi le chlorure de la (4(carboxyméthoxy)phényl) triméthyl pyridylium porphyrine de l'indium avec un rendement de 87%.
Exemple 12 : Préparation de l'ester 4-méthylmercaptophénylique de la (4-(carboxyméthoxy)phényl)tripyridyl porphyrine de l'indium (dérivé n° 12).
Dans cet exemple on utilise également un mélange isotopique d'indium.
On évapore à sec sous courant d'azote 1mCi de trichlorure d'indium 111 en solution chlorhydrique. Lorsque l'évaporât ion est terminée on ajoute
1,05.10-7mol de trichlorure d'indium 115 et 1,40.10-
7mol de la porphyrine de l'exemple 5 en solution dans un mélange d'acides acétique et trifluoroacétique (96,7 et 3,3%). On porte la solution au reflux pendant
3h sous agitation magnétique. Lorsque la réaction est terminée, on ramène le pH à 4-5 par addition de soude 1M. On extrait ensuite la metalloporhyrine par extraction chloroformique (2 fois 10ml), on on récupère la phase organique et on l'évaporé.
On obtient ainsi l'ester 4-méthylmercaptophénylique de la (4(carboxyméthoxy)phényl)tripyridine porphyrine de l'indium avec un rendement de 53%.
Ce rendement qui est plus faible que dans le cas des porphyrines précédentes confirme l'instabilité de l'ester en milieu acide.
Exemple 13 : Préparation du chlorure de l'ester 4-méthylmercaptophénylique de la (4-(carboxyméthoxy)- phényl)triméthylpyridylium porphyrine de l'indium (dérivé n° 13).
On dissout dans 5ml d'iodure de méthyle, 7.10-8mol de la porphyrine d'indium obtenue dans l'exemple 12 et on porte le milieu réactionnel à 40°C pendant 2h sous agitation magnétique. On évapore ensuite l'iodure de méthyle en excès, on reprend la porphyrine quaternisée par 2ml de méthanol et on la chromatographie sur une résine anionique échangeuse d'ions chlorure et on l'évaporé à sec. On obtient ainsi la porphyrine quaternisée de l'indium avec un rendement de 74%.
Exemple 14 : Préparation de la 4-(carboxyméthoxyphényl)tripyridyl porphyrine d'acétylacétate d'yttrium (dérivé n°14).
Dans cet exemple, on insère de l'yttrium dans la porphyrine obtenue dans l'exemple 4 en utilisant un mélange isotopique d'yttrium.
On évapore à sec sous courant d'azote une mCi de tri(acétylacétate) d'yttrium en solution chlorhydrique. Après évaporation, on ajoute 1,05.10-
7mol de tri(acétylacétate) d'yttrium et 1,40.10-
7mol de la porphyrine (dérivé n°4) de l'exemple
4 en solution dans du trichlorobenzène. On porte la solution à 250°C pendant 4 heures sous agitation magnétique. Ceci correspond à la réaction suivante :
Py3(p-OCH2COOH)PPH2+Y(Acac)3 →Py3(p-OCH2COOH)PPY(Acac)+2AcacH dans laquelle
Py=pyridyl
PPH2=porphyrine sous forme hydrogène
Acac=acétylacétate.
On obtient ainsi la 4-(carboxyméthoxy)phényl tripyridyl porphyrine acétylacétate d'yttrium.
Ses caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie UV visible (CH3OH) λ (nm) : 419 (Soret) ;
553 ; 593.
Exemple 15 : Préparation du chlorure de (4-(carboxyméthoxy)phényl)trimethyl pyridylium porphyrine acétylacétate d'yttrium (dérivé n°15).
On quaternise la porphyrine d'yttrium
obtenue dans l'exemple 14 en suivant le même mode
opératoire que dans l'exemple 6, en la faisant réagir
avec de l'iodométhane et en la chromatographiant
ensuite sur résine anionique échangeuse d'ions chlorure.
On obtient ainsi le chlorure, soit le
dérivé n°15 avec un rendement de 75%.
Ses caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie UV visible (H2O) λ (nm) : 431 (Soret) ;
558 ; 599.
Sa stabilité en solution aqueuse au contact
de l'air et en présence de lumière est très bonne
car on obtient les mêmes spectres en UV visible
après 48h et 72h, ce qui montre sans ambiguité que
ce complexe est très stable en milieu aqueux.
Exemple 16 : Préparation d'un composé conjugué de
chlorure de (3-nitro 4-fluorophényl)trimethyIpyridylium porphyrine de l'indium et de sérum albumine
bovine (BSA) .
Dans cet exemple, on utilise la porphyrine
quaternisée et métallée obtenue dans l'exemple 9
et on la couple avec une molécule biologiquement active constituée par BSA.
On dissout 6,9.10-8 mol de la porphyrine métallée de l'exemple 9 dans 200ul d'eau et on ajoute 1ml de BSA à 30% dans l'eau. On laisse l'ensemble à la température ambiante et sous agitation pendant 1h30, puis on ch romatog raphi e sur une colonne de 10ml de gel Sephadex® G75. On récupère le composé conjugué par fractions de 1ml entre la 3è et la 8è fraction. Le rendement est de 95%.
Exemple 17 : Préparation du composé conjugué du chlorure de (4-fluorophényl)triméthylpyridylium porphyrine de l'indium 111 et de BSA.
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 16, sauf que l'on part de la porphyrine métallée obtenue dans l'exemple 10.
On obtient ainsi le composé conjugué avec un rendement de 97%.
Exemple 18 : Préparation du composé conjugué du chlorure de l'ester 4-méthylmercaptophénylique de la ((4-méthoxycarboxy)phényl)triméthyl pyridylium de l'indium 111 et de BSA.
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 16, sauf que l'on utilise la porphyrine de l'exemple 13. On obtient ainsi le composé conjugué avec un rendement de 67%.
Exemple 19 : Préparation du composé conjugué du chlorure de la ((4-méthoxycarboxy)phényl) triméthyl- pyridylium porphyrine de l'indium 111 et de BSA.
On dissout 6,90.10-8mol de la porphyrine d'indium obtenue dans l'exemple 11 dans 200μl d'eau et on y ajoute 1ml de BSA à 30% dans l'eau. On ajoute ensuite 1,30. 10-5mol de N-hydroxysuccinimide et 1,30.10-5mol d'éthyldiméthylaminocarbodiimide. On laisse le milieu réactionnel pendant 1h30, puis on c h rom a t og r a p h ie sur colonne de gel Sephadex G75 et on récupère le composé conjugué par fractions de 1ml entre la 3è et la 8è fraction. On obtient ainsi ce composé avec un rendement de 38%.
Exemple 20 : Préparation d'un composé conjugué de chlorure de (3-nitro 4-fluorophényl)triméthyl pyridylium porphyrine d'indium et d'un anticorps.
L'anticorps utilisé est un anticorps monoclonal anti ACE (anti-antigène carcinoembryonnaire). Cet anticorps est dirigé contre les antigènes exprimés par les tumeurs colorectales.
On introduit, dans 1ml d'une solution de bicarbonate de sodium 0,5M, 2,6.10-2μmol de l'anticorps et 2,6.10-2μmol de la porphyrine d'indium obtenue dans l'exemple 9. Après 12h de contact, on chromatographie le composé conjugué anticorps-porphyrine sur colonne de gel Sephadex G100 préalablement saturé en sérum albumine humaine (HSA). On récupère le composé conjugué par fractions de 1ml entre la 4è et la 7è fractions.
On vérifie le couplage par centrifugation sur une membrane qui laisse passer les molécules ayant une masse molaire inférieure à 50000. Le rendement de couplage est de 60%.
L'immunoréactivité du complexe est égale à 45% et le nombre de porphyrines par anticorps est de 10.
Exemple 21 : Préparation d'un composé conjugué de la porphyrine métallée obtenue dans l'exemple 10 et d'un anticorps monoclonal anti ACE.
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 20 et on obtient le composé conjugué correspondant ayant 10 porphyrines par anticorps. Le rendement de couplage est de 75%.
Exemple 22 : Préparation du composé conjugué du Exemple 22 : Préparation du composé conjugué du chlorure de l'ester 4-méthyImereaptophénylique de la (4-(carboxyméthoxy)phényl)triméthylpyridylium porphyrine de l'indium et de l'anticorps anti ACE.
On ajoute 12,5.10-2μmol de la porphyrine obtenue dans l'exemple 13 à 2,6.10-2umol de l'anticorps ACE, puis on complète le volume à 1ml par addition d'eau (pH de 6 à 7). Après un temps de contact de 2h, on purifie le composé conjugué porphyrine-anticorps par chromatographie sur phase anionique. Le rendement de couplage est de 35%.
La stabilité des composés conjugués obtenus dans les exemples 20 à 22 est très bonne. En effet, après 48h à la température ambiante, la mesure de l'activité restante après une nouvelle centrifugation sur une membrane "centricon" montre que les composés conjugués sont intégralement conservés.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivé de porphyrine répondant à la formule :
dans laquelle les R1 représentent un radical pyridyle, et R2 représente un radical choisi parmi les radicaux répondant aux formules : R ) OO -( ) -OOR4
dans lesquelles X représente F, Cl ou Br, R3 est une simple liaison, S ou O, n est un nombre entier de 1 à 7 et R4 est un radical alkyle en C1 à C4, un radical benzyle ou le radical de formule :
dans laquelle R5 est choisi parmi F, Cl, Br, I, NO2 et le radical de formule SR6 dans laquelle R6 est un radical alkyle en C1 à C4, p est égal à 1 lorsque R5 représente NO2 ou SR6, p est égal à 4 ou 5 Lorsque R 5 représente F, Cl, Br ou I, et R5 est en position ortho ou para lorsque p est égal à 1 ; et les sels de pyridylium de ce dérivé de formule (I).
2. Dérivé de porphyrine selon la revendication 1, sous la forme de sel de pyridylium, caractérisé en ce qu'il répond à la formule :
dans laquelle R2 a la signification donnée dans la revendication 1, R7 est un radical alkyle en C1 à C4, et A est un anion choisi parmi Cl-, Br- et I-.
3. Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R7 est le radical méthyle ou éthyle et A représente Cl-.
4. Dérivé de porphyrine répondant à la formule :
dans laquelle les R1 représentent un radical pyridyle, et R2 représente un radical choisi parmi les radicaux répondant aux formules :
dans lesquelles X représente F, Cl ou Br, R3 est une simple liaison, S ou O, n est un nombre entier de 1 à 7 et R4 est un radical alkyle en C1 à C4, un radical benzyle ou le radical de formule :
dans laquelle R5 est choisi parmi F, Cl, Br, I, NO2 et le radical de formule SR6 dans laquelle R6 est un radical alkyle en C1 à C4, p est égal à 1 lorsque R5 représente NO2 ou SR6, p est égal à 4 ou 5 lorsque R5 représente F, Cl, Br ou I,
R5 est en position ortho ou para lorsque p est égal à 1 , et M est un métal ; et les sels de pyridylium de ce dérivé de formule (III).
5. Dérivé de porphyrine selon la revendication 4 sous la forme de sel de pyridylium répondant à la formule :
dans laquelle R2 a la signification donnée dans la revendication 4, R7 est un radical aIkyle en C1 à C4, A est un anion choisi parmi Cl-, Br- et I-, et M est un meta L .
6. Dérivé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R4 est le radical méthyle ou éthyle, et A représente Cl-.
7. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que M est un métal radioactif choisi parmi l'indium, le gadolinium, l'yttrium. Le rhénium, le technétium, l'étain, le gallium, le cuivre, le zinc et le nickel.
8. Dérivé selon la revendication 7, caractérisé en ce que M est l'indium-111, le technétium-99m, le rhénium-186 ou le rhénium-188.
9. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 caractérisé en ce que représente :
10. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R2 représente :
11. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R2 représente le radical de formule :
O H2)n
dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 7.
12. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R2 représente le radical de formule : n OO
dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 7 et R 6 est le radical méthyle ou éthyle.
13. Composé conjugué d'une molécule biologiquement active et d'un dérivé de porphyrine répondant aux formules :
dans lesquelles R1, R2, R7, A et M ont les significations données dans les revendications 1, 2, 4 et 5 à condition que R2 ne représente pas le radical de formule : OO
avec R4 représentant un radical alkyle ou benzyle.
14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé de porphyrine ou un composé conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.
15. Produit radiopharmaceutique pour la thérapie ou le diagnostic, caractérisé en ce qu'il comprend un composé conjugué d'une molécule biologiquement active et d'un dérivé de porphyrine répondant aux formules :
dans lesquelles R1, R2, R7 et A ont les significations données dans les revendications et condition que R2 ne représente pas le radical de formule : -R3-(CH2)n-COOR4
avec R4 représentant un radical alkyle ou benzyle, et M est un métal radioactif choisi parmi l'indium, le gadolinium, l'yttrium, le rhénium, le technétium, l'étain, le gallium, le cuivre, le zinc et le nickel.
16. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 15, caractérisé en ce que M est l'indium-111, le technétium-99m, ou le rhénium-186 ou le rhénium-188.
17. Produit radiopharmaceutîque selon l'une quelconque des revendications 15 et 16, caractérisé en ce que la molécule biologiquement active est un anticorps.
EP91902981A 1990-01-10 1991-01-09 Derives de porphyrine et metalloporphyrines eventuellement couples a une molecule biologiquement active, et composition pharmaceutique les contenant Ceased EP0510074A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9000214 1990-01-10
FR9000214A FR2656866B1 (fr) 1990-01-10 1990-01-10 Derives de porphyrine et metalloporphyrines eventuellement couples a une molecule biologiquement active, et composition pharmaceutique les contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0510074A1 true EP0510074A1 (fr) 1992-10-28

Family

ID=9392631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP91902981A Ceased EP0510074A1 (fr) 1990-01-10 1991-01-09 Derives de porphyrine et metalloporphyrines eventuellement couples a une molecule biologiquement active, et composition pharmaceutique les contenant

Country Status (4)

Country Link
US (1) US5268371A (fr)
EP (1) EP0510074A1 (fr)
FR (1) FR2656866B1 (fr)
WO (1) WO1991010667A1 (fr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5252730A (en) * 1992-04-10 1993-10-12 Northrop Corporation Polymer composition having intense magnetic properties and method for preparation thereof
US5464741A (en) * 1993-10-08 1995-11-07 Henwell, Inc. Palladium (II) octaethylporphine alpha-isothiocyanate as a phosphorescent label for immunoassays
US5874214A (en) 1995-04-25 1999-02-23 Irori Remotely programmable matrices with memories
US6329139B1 (en) 1995-04-25 2001-12-11 Discovery Partners International Automated sorting system for matrices with memory
US6416714B1 (en) 1995-04-25 2002-07-09 Discovery Partners International, Inc. Remotely programmable matrices with memories
US6331273B1 (en) 1995-04-25 2001-12-18 Discovery Partners International Remotely programmable matrices with memories
US5751629A (en) 1995-04-25 1998-05-12 Irori Remotely programmable matrices with memories
US6017496A (en) 1995-06-07 2000-01-25 Irori Matrices with memories and uses thereof
US6444194B1 (en) 1997-02-14 2002-09-03 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Indium photosensitizers for PDT
IL126953A0 (en) * 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
WO2001002370A1 (fr) * 1999-07-01 2001-01-11 University Of Maryland, College Park Reactifs a base de nickel pour la detection des contacts entre adn et proteines d'adn
US7371579B1 (en) 1999-07-01 2008-05-13 The University Of Maryland Nickel-based reagents for detecting DNA and DNA-protein contacts
US6403788B1 (en) 2000-07-11 2002-06-11 Eukarion, Inc. Non-genotoxic metalloporphyrins as synthetic catalytic scavengers of reactive oxygen species
JP2005524601A (ja) * 2000-09-15 2005-08-18 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート 抗体による過酸化水素およびスーパーオキシド生成に関する方法および組成物
US6566517B2 (en) 2001-06-06 2003-05-20 Brookhaven Science Associates, Llc Metalloporphyrins and their uses as imageable tumor-targeting agents for radiation therapy
US7166478B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-23 Enzo Life Sciences, Inc., C/O Enzo Biochem, Inc. Labeling reagents and labeled targets, target labeling processes and other processes for using same in nucleic acid determinations and analyses
GB2397067B (en) 2002-12-23 2005-05-11 Destiny Pharma Ltd Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation
US20050055487A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-10 Toshiyuki Tanaka Rotating docking station
US6995260B2 (en) * 2004-05-20 2006-02-07 Brookhaven Science Associates, Llc Carboranylporphyrins and uses thereof
US6989443B2 (en) * 2004-06-28 2006-01-24 Brookhaven Science Associates, Llc Carboranylporphyrins and uses thereof
GB2415372A (en) 2004-06-23 2005-12-28 Destiny Pharma Ltd Non photodynamical or sonodynamical antimicrobial use of porphyrins and azaporphyrins containing at least one cationic-nitrogen-containing substituent
US8287839B2 (en) * 2006-12-04 2012-10-16 Brookhaven Science Associates, Llc Carboranylporphyrins and uses thereof
US8444953B2 (en) * 2007-03-22 2013-05-21 Brookhaven Science Associates, Llc Symmetric and asymmetric halogen-containing metallocarboranylporphyrins and uses thereof
US20080279781A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-13 Brookhaven Science Associates, Llc Glycosylated Carboranylporphyrins and Uses Thereof
EP2230242B1 (fr) * 2009-03-16 2013-08-14 Johannes Kepler Universität Synthèse des nouvelles porphyrines solubles dans l'eau méso-substituées agissant en tant qu'agents cytostatiques
MX2018015916A (es) * 2016-06-16 2019-03-28 Oncoselect Therapeutics Llc Compuestos de porfirina y composiciones útiles para el tratamiento de cáncer.
CN108752354A (zh) * 2018-06-11 2018-11-06 三峡大学 一种卟啉荧光染料的合成及其方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3464252D1 (en) * 1983-06-03 1987-07-23 Hoffmann La Roche Labelled molecules for fluorescence immunoassays and processes and intermediates for their preparation
GB8429845D0 (en) * 1984-11-26 1985-01-03 Efamol Ltd Porphyrins & cancer treatment
US4783529A (en) * 1985-12-03 1988-11-08 Research Corporation Technologies Rapid synthesis of radiolabeled porphyrin complexes for medical application
US4877872A (en) * 1986-06-24 1989-10-31 The University Of Toledo Production and use of dimers of hematoporophyrin, purpurins, chlorines and purpurin- and chlorin-complexes
US4851403A (en) * 1987-04-21 1989-07-25 Johnson Matthey, Inc. Radiation sensitizers
US5001230A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Schering Corporation T cell activation markers
US5109016A (en) * 1988-05-23 1992-04-28 Georgia State University Foundation, Inc. Method for inhibiting infection or replication of human immunodeficiency virus with porphyrin and phthalocyanine antiviral compositions
FR2632187B1 (fr) * 1988-06-02 1990-09-14 Centre Nat Rech Scient Derives de metalloporphyrines, leur preparation, leur application en therapeutique et leur utilisation pour la preparation de molecules hybrides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9110667A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2656866A1 (fr) 1991-07-12
FR2656866B1 (fr) 1992-05-15
US5268371A (en) 1993-12-07
WO1991010667A1 (fr) 1991-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1991010667A1 (fr) Derives de porphyrine et metalloporphyrines eventuellement couples a une molecule biologiquement active, et composition pharmaceutique les contenant
US5252317A (en) Amplifier molecules for diagnosis and therapy derived from 3,5-bis[1-(3-amino-2,2-bis (aminomethyl)-propyl) oxymethyl] benzoic acid
US5135737A (en) Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy
CA1339367C (fr) Trimeres d'hematoporphyrine purifiees, utiles en thepapie photodynamique
EP0220686B1 (fr) Dérivés de porphyrine, leur préparation et utilisation
US5286850A (en) Antibody DTPA-type ligand conjugates
EP0419387B1 (fr) Nouveaux dérivés hydrophiles, application au diagnostic et à la thérapeutique, kits diagnostiques ou thérapeutiques et réactifs immunologiques
FR2639947A1 (fr) Derives peptidiques
JPS625985A (ja) 新規なテトラピロール化合物
JPH0794392B2 (ja) 新規なテトラピロ−ルポリアミノモノカルボン酸医薬用組成物
JPH0753733B2 (ja) 新規なテトラピロール化合物およびそれを含む医薬用組成物
KR100358273B1 (ko) 광감작제
PT93264B (pt) Processo para a preparacao de hidrazina bifuncional ou de derivados de hidrazina de conjugados que os contem e de macromoleculas marcadas com ioes metalicos
EP0357622A1 (fr) Agents de complexation substitues, complexes et sels de complexes, procede pour leur fabrication et agents pharmaceutiques les contenant
EP3004075A1 (fr) Chélates du plomb (ii) et du bismuth (iii) à base de tétraazacycloalcanes trans-di-n- picolinates
EP0639083B1 (fr) Complexants et immunoreactifs de ciblage
JPH0615545B2 (ja) 金属フェオホーバイド誘導体および金属ポルフィリン誘導体
JPH07330773A (ja) ポルフィリン誘導体とその用途
CN1122132A (zh) 配位体及其金属配合物
JPH05501857A (ja) 感光性ディールス―アルダーポルフィリン誘導体
JP4866854B2 (ja) ホウ素化された金属フタロシアニン、その調製方法、これを有する医薬組成物及びその使用
USRE38994E1 (en) Pyropheophorbides conjugates and their use in photodynamic therapy
EP0595743B1 (fr) Dérivés bi-haptènes liant le technétium ou le rhénium, procédé de préparation, application diagnostic et thérapeutique, kits et réactifs immunologiques.
JP2520735B2 (ja) ポルフィリン誘導体
WO2002040507A2 (fr) Nouveaux composes pour des applications a la radioimmunoscintigraphie et/ou a la radioimmunotherapie des cancers

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19920623

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CH DE FR GB IT LI

17Q First examination report despatched

Effective date: 19930119

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN REFUSED

18R Application refused

Effective date: 19940303

APAF Appeal reference modified

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSCREFNE