WO2010128595A1 - 放射性ヨウ素標識イミダゾピリジン誘導体の製造法 - Google Patents

放射性ヨウ素標識イミダゾピリジン誘導体の製造法 Download PDF

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理 松島
康明 森元
将隆 寺薗
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富士フイルムＲｉファーマ株式会社
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a radioactive iodine-labeled imidazopyridine derivative useful for diagnosis and treatment of Alzheimer's disease.
  • R 1 represents radioactive iodine
  • Radioiodine-labeled 6-iodo-2- [4- (1H-3-pyrazolyl) phenyl] imidazo [1,2-a] pyridine [Compound (1)] represented by the formula: amyloid aggregates and / or deposits It is useful for imaging diseases caused by them because it specifically binds to substances, and it is useful for the treatment and / or prevention of diseases caused by them because it inhibits aggregation and / or deposition of amyloid. In particular, it is known to be useful for diagnosis and treatment of Alzheimer's disease (Patent Document 1).
  • the compound (1) is obtained by labeling the compound (2) with radioactive iodine to obtain a compound (3), and then performing a deprotection reaction by heating in the presence of hydrochloric acid. It is known that it can be manufactured (Patent Document 1).
  • the present invention has been made in view of the above circumstances.
  • a commercially sufficient amount of the compound (1) is produced, the risk of exposure is suppressed, and a high labeling rate and stability with little variation in production. It is an object of the present invention to provide a novel production method that can ensure a reasonable yield.
  • the present inventor has found that it is common knowledge that the deprotection reaction of the t-butoxycarbonyl group is usually carried out under acidic conditions. Then, after the compound (2) is radioiodinated, a deprotection reaction of the t-butoxycarbonyl group, which is a protecting group for the nitrogen atom of the compound (3), is performed in the presence of a base. The inventors have found that the deprotection reaction proceeds at a very high yield without volatilization, and that the labeling rate of the obtained label is stabilized, thereby completing the present invention.
  • the compound represented by formula (3) is labeled with radioactive iodine.
  • R 1 represents radioactive iodine
  • the present invention provides a method for producing a radioactive iodine-labeled compound represented by:
  • a radioiodine-labeled compound (1) useful for the diagnosis and treatment of Alzheimer's disease can be obtained in a large amount with a high labeling rate and a stable yield with low risk of exposure and with low risk of exposure. be able to. It was completely unexpected that the deprotection reaction of the t-butoxycarbonyl group on the nitrogen atom would proceed in high yield in the presence of a base. In the synthesis of radioactive iodine-labeled compounds, considering the half-life of radioactive iodine, the stability of the labeling rate and yield for each production is extremely important because it cannot be stored after production as in the synthesis of general compounds. .
  • the starting compound (2) of the method of the present invention can be obtained, for example, by the method described in Patent Document 1 (Example 25).
  • the (Bu) 3 Sn (tributylstannyl) group in formula (2) is important in terms of improving the labeling rate in labeling with radioactive iodine, and (Bu) 3 Sn is replaced with a trimethylstannyl group, When the trimethylsilyl group, tetramethyl-dioxaborolanyl group or the like is used, the labeling rate is not sufficient.
  • radioactive iodine examples include 123 I, 124 I, 125 I, and 131 I.
  • the radioactive iodine compound used in the reaction sodium iodide ( 123I ), sodium iodide ( 125I ) or the like is used.
  • a radioactive iodine compound and an oxidizing agent are added to the solution of compound (2) and stirred at 0 to 40 ° C. for 1 to 10 minutes.
  • the amount of radioactive iodine compound added is preferably 0.5 GBq to 10 GBq, particularly 1.0 GBq to 8.0 GBq per 1 mg of compound (2) as the radioactive concentration of radioactive iodine.
  • the reaction temperature is preferably 10 to 30 ° C., and the reaction time is preferably 3 to 6 minutes.
  • a buffer solution is preferable, and examples thereof include a sodium phosphate buffer solution, a potassium phosphate buffer solution, an ammonium phosphate buffer solution, and a sodium acetate buffer solution.
  • a sodium phosphate buffer solution in terms of reaction yield.
  • the oxidizing agent is not particularly limited as long as it can oxidize radioactive iodine in the reaction solution, and preferably chloramine T, N-chlorosuccinimide, hydrogen peroxide, peracetic acid or the like is used. Can do.
  • iodine, sodium iodide, etc. can also be added to a reaction liquid.
  • the solvent for the compound (2) various solvents having no reactivity with the compound (2) and the radioactive iodine compound can be used, and alcohols such as ethanol, methanol, 1-propanol, 2-propanol and the like can be used. And esters such as ethyl acetate. Of these, alcohol, particularly 2-propanol, is preferred from the viewpoint of reaction yield.
  • the reaction for labeling compound (2) with radioactive iodine to obtain compound (3) includes radioactive sodium iodide solution, sodium phosphate buffer, sodium iodide aqueous solution and [compound (2)].
  • a 2-propanol solution is mixed, a chloramine T aqueous solution is added, and it is usually allowed to stand at a temperature of about 10 to 30 ° C. for 5 minutes.
  • the sodium phosphate concentration is, for example, in the range of 0.01 to 0.30 mol / L, preferably 0.02 to 0.20 mol / L.
  • the pH is, for example, in the range of 5.5 to 7.0, preferably 6.0 to 6.5.
  • the concentration of the sodium iodide aqueous solution is, for example, in the range of 7.5 to 375 ⁇ g / mL, preferably 50 to 200 ⁇ g / mL.
  • the concentration of the 2-propanol solution is, for example, in the range of 0.4 to 2.0 mg / mL, preferably 1.0 to 1.5 mg / mL.
  • the concentration of the chloramine T aqueous solution is, for example, in the range of 0.5 to 2.0 mg / mL, preferably 0.6 to 1.2 mg / mL.
  • the base used is not particularly limited as long as the reaction solution can be brought into an alkaline environment.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • alkaline earth metal hydroxides examples include alkaline earth metal hydroxides, phosphates such as disodium hydrogen phosphate and trisodium phosphate.
  • alkali metal hydroxides are preferred from the viewpoint of reaction yield and stability.
  • the base concentration is, for example, preferably 1 to 480 mg / mL, particularly 10 to 200 mg / mL.
  • the reaction may be heated to 30 to 90 ° C, particularly preferably 70 to 80 ° C.
  • a reaction time of 10 minutes to 1 hour, particularly 20 to 50 minutes is sufficient.
  • the reaction solution is cooled and purified by adding benzyl alcohol.
  • the amount of benzyl alcohol added is, for example, 10 to 150 ⁇ L, preferably 30 to 100 ⁇ L, with respect to the radioactive iodine compound 10 GBq used in the reaction.
  • the deprotected liquid is passed through a solid phase extraction column to adsorb the compound (1), and ethanol 0.2 to 10 GBq is used for the radioactive iodine compound 10 GBq used in the reaction.
  • Compound (1) is extracted with 1.5 mL, preferably 0.3 to 1.0 mL.
  • the extract is injected into an HPLC equipped with a reverse phase column, and the compound (1) is eluted with an ethanol / water mixed solvent to obtain a preparative solution.
  • benzyl alcohol is added in an amount of 10 to 150 ⁇ L, preferably 30 to 100 ⁇ L, per 10 GBq of the radioactive iodine compound used in the reaction.
  • the fractionated solution is sufficiently diluted with water, passed through a solid phase extraction column to adsorb the compound (1), and 0.5 to 4.5 mL of ethanol with respect to the radioactive iodine compound 10 GBq used in the reaction,
  • the compound (1) is extracted with 1.0 to 2.0 mL.
  • benzyl alcohol is added as a decomposition inhibitor at the time of the subsequent solvent distillation, and 10 to 1000 ⁇ L, preferably 100 to 500 ⁇ L, per 10 GBq of the radioactive iodine compound used in the reaction.
  • Example 3 Purification (purification) of radioiodinated 6-iodo-2- [4- (1H-3-pyrazolyl) phenyl] imidazo [1,2-a] pyridine ( 123 I) [compound (1a)]
  • the deprotection reaction solution obtained in Example 2 was passed through a solid-phase extraction column previously activated with 5 mL of absolute ethanol and 5 mL of water for injection, and the total amount of the solution obtained by washing the reaction glass vial with 5 mL of water for injection was also passed. Further, 5 mL of water for injection was passed through. Next, 1 mL of absolute ethanol was passed through the solid phase extraction column to obtain an extract of compound (1a).
  • the entire amount of the purified solution was passed through a solid phase extraction column previously activated with 5 mL of absolute ethanol and 5 mL of water for injection.
  • 3 mL of absolute ethanol was passed through the solid phase extraction column to obtain an extract of compound (1a).
  • the extract of compound (1a) was recovered in an eggplant type flask to which 450 ⁇ L of benzyl alcohol was added in advance.
  • the labeling rate (%) indicates the radiochemical purity after completion of the labeling reaction
  • the post-deprotection purity (%) indicates the radiochemical purity after the completion of the deprotection reaction.
  • Deprotection rate (%) Represents the value obtained by dividing the purity (%) after deprotection by the labeling rate (%) as a percentage.
  • radioiodinated 6-iodo-2- [4- (1H-3-pyrazolyl) phenyl] imidazo [1,2-a useful for imaging diseases caused by amyloid aggregation and / or deposition Pyridine can be produced in a stable and high yield.

Abstract

　アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患のイメージングに有用な放射性ヨウ素化６-ヨード-２-[４-(１Ｈ-３-ピラゾリル)フェニル]イミダゾ[１,２-ａ]ピリジンの商業的に有利な製造方法を提供する。　式(２) で表される化合物を放射性ヨウ素で標識して式(３) (式中、Ｒ１は放射性ヨウ素を示す。)で表される化合物を得、次いでこの化合物(３)を塩基の存在下で加熱することを特徴とする、式(１) (式中、Ｒ１は放射性ヨウ素を示す。)で表される放射性ヨウ素標識化合物の製造法。

Description

放射性ヨウ素標識イミダゾピリジン誘導体の製造法
　本発明は、アルツハイマー病の診断及び治療に有用な放射性ヨウ素標識イミダゾピリジン誘導体の製造法に関する。
　下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中Ｒ１は放射性ヨウ素を示す。）
で表される放射性ヨウ素標識６－ヨード－２－［４－（１Ｈ－３－ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン［化合物（１）］は、アミロイドの凝集物及び／又は沈着物に対して特異的に結合するため、それらに起因する疾患のイメージングに有用で、また、アミロイドの凝集及び／又は沈着を阻害するため、それらに起因する疾患の治療及び／又は予防に有用であることが知られ、特に、アルツハイマー病の診断及び治療に有用であることが知られている（特許文献１）。
　当該化合物（１）は、次の反応式に示すように、化合物（２）を放射性ヨウ素で標識して化合物（３）を得、次いで塩酸の存在下で加熱することにより脱保護反応を行い、製造できることが知られている（特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（Ｒ１は前記と同じ。）
ＷＯ２００７／０６３９４６号パンフレット
　前記特許文献１記載の方法によれば、標識率が低いこと、最終生成物の収率が低いこと、標識率のバラツキが大きいこと等の問題に加え、実際に診断に必要な量を生産しようとした場合、新たな問題が生じることが判明した。すなわち、酸性条件下で脱保護反応を行うと未反応の放射性ヨウ素が揮発して被曝する可能性があり、大量スケールの場合その危険性が増大することが判明した。放射性ヨウ素標識化合物の合成は、放射性ヨウ素の半減期を考慮すると、一般の化合物の合成のように、製造後貯蔵することができないため、製造毎のバラツキの小さい標識率及び安定的な収率の確保は極めて重要である。
　本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、商業的に十分な量の化合物（１）を生産する際、被曝の危険性をおさえ、かつ、製造毎のバラツキの小さな高い標識率及び安定的な収率を確保できる新規な製造法を提供することを目的とする。
　そこで本発明者は、収率及び標識率の安定化を図るべく種々検討した結果、通常ｔ－ブトキシカルボニル基の脱保護反応は酸性条件下に行うことが常識であったところ、全く意外にも、上記化合物（２）を放射性ヨウ素化した後、化合物（３）の窒素原子の保護基であるｔ－ブトキシカルボニル基の脱保護反応を塩基の存在下に行うことにより、未反応の放射性ヨウ素の揮発を伴うことなく、極めて高収率で脱保護反応が進行し、かつ、得られる標識体の標識率が安定化することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表される化合物を放射性ヨウ素で標識して下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ１は放射性ヨウ素を示す。）で表される化合物を得、次いでこの化合物（３）を塩基の存在下で加熱することを特徴とする、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｒ１は放射性ヨウ素を示す。）で表される放射性ヨウ素標識化合物の製造法を提供するものである。
　本発明方法によれば、アルツハイマー病の診断及び治療に有用な放射性ヨウ素標識化合物（１）が、被曝の危険性をおさえ、かつ、バラツキの小さな高い標識率及び安定的な収率で大量に得ることができる。窒素原子上のｔ－ブトキシカルボニル基の脱保護反応が、塩基の存在下で、高収率で進行することは全く予想できないことであった。
　放射性ヨウ素標識化合物の合成は、放射性ヨウ素の半減期を考慮すると、一般の化合物の合成のように、製造後貯蔵することができないため、製造毎の標識率及び収率の安定は極めて重要である。
　本発明方法の原料化合物（２）は、例えば前記特許文献１記載の方法（実施例２５）によって得ることができる。式（２）中の（Ｂｕ）３Ｓｎ（トリブチルスタニル）基は、放射性ヨウ素を用いた標識化における標識率の向上の点で重要であり、（Ｂｕ）３Ｓｎを、トリメチルスタニル基、トリメチルシリル基、テトラメチル－ジオキサボロラニル基等に代えた場合は、標識率が十分でない。
　放射性ヨウ素としては、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉが挙げられる。反応に用いる放射性ヨウ素化合物としてはヨウ化ナトリウム（１２３Ｉ）、ヨウ化ナトリウム（１２５Ｉ）等が用いられる。
　放射性ヨウ素で標識する反応は、化合物（２）の溶液に放射性ヨウ素化合物及び酸化剤を添加し、０～４０℃で、１～１０分間撹拌すればよい。放射性ヨウ素化合物の添加量は放射性ヨウ素の放射能濃度として化合物（２）１ｍｇに対し０．５ＧＢｑ～１０ＧＢｑ、特に１．０ＧＢｑ～８．０ＧＢｑが好ましい。反応温度は１０～３０℃が好ましく、反応時間は３～６分が好ましい。反応溶媒としては、緩衝液が好ましく、例えばリン酸ナトリウム緩衝液、リン酸カリウム緩衝液、リン酸アンモニウム緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液が挙げられ、このうち反応収率の点からリン酸ナトリウム緩衝液が好ましい。また、酸化剤は反応液中の放射性ヨウ素を酸化させることができるものであれば特に限定する必要はなく、好ましくはクロラミンＴ、Ｎ－クロロコハク酸イミド、過酸化水素水、過酢酸等を用いることができる。また、反応液にはヨウ素、ヨウ化ナトリウム等を添加することもできる。また化合物（２）の溶媒としては化合物（２）及び放射性ヨウ素化合物との間で反応性を有さない種々の溶媒を用いることができ、エタノール、メタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等のアルコール、酢酸エチル等のエステルが挙げられるが、このうち反応収率の点からアルコール、特に２－プロパノールを用いるのが好ましい。
　より具体的には、化合物（２）を放射性ヨウ素で標識して化合物（３）を得る反応は、放射性ヨウ化ナトリウム液、リン酸ナトリウム緩衝液、ヨウ化ナトリウム水溶液及び［化合物（２）］含有２－プロパノール溶液を混合し、クロラミンＴ水溶液を加え、通常、１０～３０℃程度の温度で、５分間放置すれば良い。
　リン酸ナトリウム緩衝液において、リン酸ナトリウム濃度は、例えば０．０１～０．３０ｍｏｌ／Ｌの範囲、好ましくは０．０２～０．２０ｍｏｌ／Ｌである。また、ｐＨは、例えば５．５～７．０の範囲、好ましくは６．０～６．５である。
　ヨウ化ナトリウム水溶液の濃度は、例えば７．５～３７５μｇ／ｍＬの範囲、好ましくは５０～２００μｇ／ｍＬである。
　２－プロパノール溶液の濃度は、例えば０．４～２．０ｍｇ／ｍＬの範囲、好ましくは１．０～１．５ｍｇ／ｍＬである。
　クロラミンＴ水溶液の濃度は、例えば０．５～２．０ｍｇ／ｍＬの範囲、好ましくは０．６～１．２ｍｇ／ｍＬである。
　次に化合物（３）の脱保護反応について説明する。この反応は、塩基の存在下加熱することにより行われる。
　用いられる塩基としては、反応溶液をアルカリ性環境下にできるものであれば特に限定する必要はなく、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム等のリン酸塩が挙げられるが、このうち反応収率、安定性の点からアルカリ金属水酸化物が好ましい。
　塩基濃度は、例えば１～４８０ｍｇ／ｍＬ、特に１０～２００ｍｇ／ｍＬが好ましい。反応は３０～９０℃に加熱すればよく、特に７０～８０℃が好ましい。反応時間は、１０分～１時間、特に２０～５０分程度で十分である。
　脱保護反応終了後、前記反応液を冷却し、ベンジルアルコールを添加して、精製する。ベンジルアルコールの添加量は、反応に使用する放射性ヨウ素化合物１０ＧＢｑに対して、例えば１０～１５０μＬ、好ましくは３０～１００μＬである。
　化合物（１）を精製する工程は、固相抽出カラムに脱保護化した液を通液して化合物（１）を吸着させ、反応に使用する放射性ヨウ素化合物１０ＧＢｑに対して、エタノール０．２～１．５ｍＬ、好ましくは０．３～１．０ｍＬで化合物（１）を抽出する。
　前記抽出液を、逆相系カラムを装着したＨＰＬＣに注入し、エタノール／水混合溶媒で化合物（１）を溶出し、分取液を得る。次に行うカラム精製時の分解抑制剤として、ベンジルアルコールを、反応に使用する放射性ヨウ素化合物１０ＧＢｑあたり１０～１５０μＬ、好ましくは３０～１００μＬ添加する。
　前記分取液を水で十分に希釈し、固相抽出カラムに通液して化合物（１）を吸着させ、反応に使用する放射性ヨウ素化合物１０ＧＢｑに対して、エタノール０．５～４．５ｍＬ、好ましくは１．０～２．０ｍＬで化合物（１）を抽出する。また、次に行う溶媒留去時の分解抑制剤としてベンジルアルコールを、反応に使用する放射性ヨウ素化合物１０ＧＢｑあたり１０～１０００μＬ、好ましくは１００～５００μＬ添加する。
　前記抽出液中に含まれるエタノールを減圧下留去し、化合物（１）のベンジルアルコール溶液を得る。
　以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
放射性ヨウ素化ｔｅｒｔ－ブチル３－｛４－［６－ヨードイミダゾ（１，２－ａ）ピリジン－２－イル］フェニル｝－１Ｈ－１－ピラゾールカルボキシレート［化合物（３ａ）］の製造
（標識反応）
　７５μｇ／ｍＬヨウ化ナトリウム水溶液０．２３１ｍＬ、３５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．３）７１．２ｍＬ及びヨウ化ナトリウム（１２３Ｉ）液３０ＧＢｑ(検定日時放射能)をガラスバイアルに添加して混和し、さらにｔｅｒｔ－ブチル３－｛４－［６－（１，１，１－トリブチルスタニル）イミダゾ（１，２－ａ）ピリジン－２－イル］フェニル｝－１Ｈ－１－ピラゾールカルボキシレート［化合物（２）］２－プロパノール溶液７．８３ｍＬを加えた後、０．８ｍｇ／ｍＬクロラミンＴ水溶液０．７８ｍＬを加えて撹拌しながら室温で５分間標識を行い、ｔｅｒｔ－ブチル３－｛４－［６－ヨードイミダゾ（１，２－ａ）ピリジン－２－イル］フェニル｝－１Ｈ－１－ピラゾールカルボキシレート（１２３Ｉ）［化合物（３ａ）］を得た。（標識反応終了後の放射化学的純度；８２．４％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
実施例２
放射性ヨウ素化６－ヨード－２－［４－（１Ｈ－３－ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１２３Ｉ）［化合物（１ａ）］の製造
（脱保護反応）
　実施例１で得られた標識反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３．５６ｍＬを加え、７０℃で３０分間加熱し、脱保護反応を行い、放射性ヨウ素化６－ヨード－２－［４－（１Ｈ－３－ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１２３Ｉ）［化合物（１ａ）］を得た。（脱保護反応終了後の放射化学的純度；７９．４％）反応終了後、反応液を冷却し、次いでベンジルアルコール１００μＬを添加した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
実施例３
放射性ヨウ素化６－ヨード－２－［４－（１Ｈ－３－ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１２３Ｉ）［化合物（１ａ）］の精製
（精製）
　実施例２で得られた脱保護反応液をあらかじめ無水エタノール５ｍＬ及び注射用水５ｍＬで活性化した固相抽出カラムに通液し、反応用ガラスバイアルを注射用水５ｍＬで洗浄した液全量も通液し、さらに注射用水５ｍＬを通液した。次いで固相抽出カラムに無水エタノール１ｍＬを通液し、化合物（１ａ）の抽出液を得た。
　次に、前記抽出液全量をＨＰＬＣに注入し、次の条件にて精製を行った。[移動相；水／エタノール混液、流速；２ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度；室温、ＵＶ測定波長；２７５ｎｍ、カラム；逆相カラム］注入開始後、化合物（１ａ）のピークをあらかじめベンジルアルコール１００μＬを加えたガラスバイアルに分取し、さらに注射用水４８ｍＬを加えた。
　次に、前記精製液全量をあらかじめ無水エタノール５ｍＬ及び注射用水５ｍＬで活性化した固相抽出カラムに通液した。次いで固相抽出カラムに無水エタノール３ｍＬを通液し化合物（１ａ）の抽出液を得た。なお、化合物（１ａ）の抽出液はあらかじめベンジルアルコール４５０μＬを加えたナス型フラスコに回収した。
　次に、前記抽出液中に含まれるエタノールを留去して化合物（１ａ）のベンジルアルコール溶液を得た。
参考例１
　放射性ヨウ素化６－ヨード－２－［４－（１Ｈ－３－ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１２３Ｉ）［化合物（１ａ）］を含有する製剤の調製
（製剤化）
　実施例３で得られた化合物（１ａ）のベンジルアルコール溶液に０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩酸／生理食塩液５０ｍＬを加え、完全に混和した。さらに０．９ｖｏｌ％ベンジルアルコール／０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩酸／生理食塩液を加えて９２．５ＭＢｑ／ｍＬを目標として検定日時放射能濃度を調整した。（実際の検定日時放射能濃度；９３．１ＭＢｑ／ｍＬ、放射化学的純度；９８．０％、調製液量；１４４．６ｍＬ）この液全量をろ過滅菌フィルターに通液して化合物（１ａ）を含有する注射液を製した。
　特許文献１の実施例３６の方法（塩酸で脱保護）を４回繰り返した結果と、上記実施例１及び２の方法を特許文献１の実施例３６と同様のスケールで行った結果とを対比した。その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　（表１中、標識率（％）は標識反応終了後の放射化学的純度を示し、脱保護後純度（％）は脱保護反応終了後の放射化学的純度を示す。脱保護率（％）は脱保護後純度（％）を標識率（％）で除した値を百分率にて表記した。）
　表１から明らかなように、特許文献１記載の方法によれば標識率及び脱保護後純度が低く、かつ標識率のバラツキが大きいのに対し、本発明方法によればバラツキが小さく高い標識率で化合物（３）を得、次いで高い脱保護率で化合物（１）を安定的に得られる。また、脱保護反応時に塩基を用いることにより被曝の危険性をおさえることができる。
　本発明によれば、アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患のイメージングに有用な放射性ヨウ素化６－ヨード－２－［４－（１Ｈ－３－ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを安定かつ高収率で製造することができる。

Claims (3)

  1. 　下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     で表される化合物を放射性ヨウ素で標識して下記式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｒ１は放射性ヨウ素を示す。）で表される化合物を得、次いでこの化合物（３）を塩基の存在下で加熱することを特徴とする、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒ１は放射性ヨウ素を示す。）で表される放射性ヨウ素標識化合物の製造法。
  2. 　前記放射性ヨウ素の放射能濃度が化合物（２）１ｍｇに対し０．５ＧＢｑ～１０ＧＢｑである請求項１に記載の製造法。
  3. 　前記塩基が水酸化ナトリウムである請求項１又は２に記載の製造法。
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