Eeneiige tweelingen zijn heel verschillend

Al in de baarmoeder beginnen de genen van de tweeling te verschillen. En na de geboorte zet de trend zich in een sneller tempo voort, waardoor de tweelingen gedurende het leven steeds minder op elkaar gaan lijken.

De ene kan zelfs door een genetische ziekte worden getroffen terwijl de andere gevrijwaard blijft, en dat komt gewoon doordat de genen van eeneiige tweelingen toch niet zo identiek zijn.

Vijf mutaties scheiden tweelingen

Veruit de meeste kinderen zitten in hun eentje in de baarmoeder, maar in circa 2 procent van de zwangerschappen houden twee of zelfs meer broers en zussen elkaar gezelschap.

In ongeveer 70 procent van deze meerlingzwangerschappen zijn twee eicellen tegelijkertijd bevrucht door verschillende zaadcellen, en zal de moeder bevallen van een twee-eiige tweeling.

Die twee hebben de helft van hun genen gemeen en lijken genetisch dus niet meer op elkaar dan gewone broers en zussen. Hetzelfde geldt voor de meeste drielingen en vierlingen, al komen die veel minder vaak voor.

De overige 30 procent van alle meerlingzwangerschappen betreft eeneiige tweelingen. Hierbij wordt één eicel bevrucht, maar enkele dagen later splitst de eicel zich in twee helften, die zich afzonderlijk blijven ontwikkelen.

Het resultaat: twee tweelingen met precies dezelfde genetische erfenis – in theorie althans.

De IJslandse geneticus Kári Stefánsson is een van de wetenschappers die het meest weet over de overeenkomsten en verschillen tussen de genen van mensen.

In 1996 richtte Stefánsson deCODE Genetics op, een bedrijf dat een gigantische database heeft opgezet waarin de gezondheid en genoomsequenties van tienduizenden IJslanders aan elkaar zijn gekoppeld. Het doel was de genetische oorzaken van ziekten te begrijpen en nieuwe behandelingen te vinden.

Begin 2021 publiceerde hij de resultaten van een onderzoek waarin hij de sequentie van het genoom van 383 eeneiige tweelingen in kaart had gebracht.

Bij elk tweelingpaar zou je denken dat de genoomsequentie identiek is, maar reeds bij de geboorte waren er gemiddeld vijf plaatsen in het genoom waarop de twee tweelingen verschillende gensequenties hadden. En bij 15 procent van alle onderzochte tweelingen waren er veel meer genetische verschillen.

De verschillen ontstaan bijvoorbeeld als de DNA-streng van een cel wordt beschadigd en een genetische letter wordt omgezet in een andere, of als de DNA-streng tijdens de celdeling wordt gekopieerd en er een fout in het proces sluipt, waardoor twee genetische letters worden verwisseld.

Dergelijke veranderingen in de genoomsequentie noemen we mutaties, en uit de genetische analyses van tweelingen door Kári Stefánsson blijkt dat die op elk moment in een cel kunnen optreden, vanaf de bevruchting van de eicel tot en met de ontwikkeling van de foetus.

Erfelijkheid en omgeving zijn lastig te onderscheiden

Als een mutatie optreedt in de eerste dagen na de bevruchting en voordat de eicel zich heeft gedeeld, zullen beide tweelingen de mutatie krijgen en dus niet van elkaar afwijken.

Als de mutatie echter na de scheiding van de eicellen in een van de twee helften optreedt, is die slechts bij een van de twee aanwezig.

Door de mutaties die optreden na het scheiden van de eicellen, zijn eeneiige tweelingen genetisch dus niet 100 procent identiek.

De erkenning dat eeneiige tweelingen genetisch verschillend zijn, heeft verstrekkende gevolgen. Wetenschappers gebruiken tweelingen om te begrijpen of ziekten, intelligentie of bijzondere vermogens erfelijk zijn, dan wel ontstaan als gevolg van milieu-invloeden tijdens de opvoeding.

In het zogeheten tweelingenonderzoek volgen onderzoekers eeneiige tweelingen die vlak na de geboorte zijn gescheiden, bijvoorbeeld door adoptie. Er wordt dus aangenomen dat de twee tweelingen dezelfde genen hebben, maar in een verschillende omgeving opgroeien.

Als de onderzoekers vervolgens vaststellen dat bijvoorbeeld beide tweelingen vaak ongeveer even intelligent zijn, kunnen ze concluderen dat genen een belangrijke rol spelen bij intelligentie.

Omgekeerd, als blijkt dat meestal slechts één van de tweelingen longkanker krijgt, wijst dit erop dat longkanker grotendeels wordt veroorzaakt door omgevingsfactoren, zoals roken.

Maar na Stefánssons ontdekking moeten onderzoekers voorzichtiger zijn met het trekken van conclusies uit tweelingstudies.

In theorie zou bijvoorbeeld één van twee eeneiige tweelingen een mutatie kunnen hebben die het risico op alcoholisme verhoogt, waardoor hij later alcoholist wordt, en zijn tweelingbroer niet.

Als de onderzoekers ervan uitgaan dat de tweelingen genetisch identiek zijn, zullen zij waarschijnlijk concluderen dat alcoholisme in de eerste plaats te wijten is aan omgevingsfactoren. Maar in werkelijkheid spelen genen de grootste rol bij het ontwikkelen van alcoholisme.

Een eeneiige broer en zus

Dat de Australische vrouw een eeneiige tweeling van verschillend geslacht ter wereld bracht, is echter niet te wijten aan mutaties. Onderzoekers weten zelfs niet zeker hoe het kan, want zogeheten semi-identieke tweelingen zijn slechts één keer eerder waargenomen.

Maar het lijkt ermee te beginnen dat een eicel bevrucht wordt door twee zaadcellen tegelijk. De ene zaadcel heeft een X-chromosoom en de andere een Y-chromosoom.

Op een zeer complexe wijze combineren de drie geslachtscellen zich tot een dubbel bevruchte eicel, die na de eerste celdelingen bestaat uit een helft waarvan de cellen mannelijk zijn met XY-chromosomen en de andere helft vrouwelijk met XX-chromosomen.

De eicel splitst zich vervolgens in twee foetussen, waarbij de ene met XY-chromosomen uitgroeit tot een jongen en de andere met XX-chromosomen tot een meisje.

Dokter Michael Gabbett van de Queensland University of Technology in Australië maakte het nieuws van het hoogst ongebruikelijke paar eeneiige tweelingen in 2019 bekend. Al is het verschijnsel slechts één keer eerder waargenomen, hij denkt dat het vaker kan voorkomen dan je zou denken.

In dit geval toonde de echo aan dat de twee foetussen dezelfde placenta hadden, zodat het wel om een eeneiige tweeling moest gaan.

Maar eeneiige tweelingen kunnen ook elk een placenta hebben, net als twee-eiige tweelingen. In dergelijke gevallen moeten de artsen genetische tests op de tweelingen uitvoeren om te bepalen of zij eeneiig of twee-eiig zijn.

Dit was voor Michael Gabbett aanleiding om genetische analyses te verrichten op bijna 1000 twee-eiige tweelingen, maar hij vond geen bewijs van semi-identieke tweelingen, dus het verschijnsel is waarschijnlijk zeer zeldzaam.

Gabbetts analyses toonden echter aan dat beide semi-identieke tweelingen chimeer waren. Dat wil zeggen dat ze bestaan uit een mengsel van genetisch verschillende cellen.

De jongen had lichaamsdelen met vrouwelijke XX-chromosomen, terwijl het omgekeerde gold voor het meisje.

Slechts één van beiden is autistisch

Uit de studie van de IJslandse onderzoeker Kári Stefánsson van januari 2021 bleek ook dat de meeste eeneiige tweelingen in de studie chimeer waren.

De vijf mutaties waarmee de tweelingparen gemiddeld van elkaar verschilden, waren op verschillende tijdstippen tijdens de ontwikkeling in de baarmoeder ontstaan.

Als een van de mutaties optrad in een cel op een moment dat de foetus uit circa 20 cellen bestond, zou deze mutatie kunnen ontstaan in pakweg een 20e van alle cellen van de pasgeboren tweeling.

Hetzelfde geldt voor een gewone zwangerschap, wat betekent dat wij allen een soort chimaera zijn, waarbij onze cellen in de arm bijvoorbeeld genetisch verschillend kunnen zijn van de cellen in het been.

Zelfs na de geboorte kunnen mutaties in een cel ontstaan, en als die cel zich vervolgens deelt, zullen de cellen in een bepaald deel van het lichaam deze mutatie hebben, maar de omliggende cellen niet.

Aangezien er ook mutaties ontstaan tijdens het leven van een eeneiige tweeling, zullen ze in de loop van de tijd genetisch steeds meer van elkaar gaan verschillen.

Naast mutaties kunnen er ook genetische veranderingen optreden wanneer een chromosoom uiteenvalt en zich vervolgens verkeerd verzamelt. Of een gen kan worden gedupliceerd, zodat hij plotseling niet uit één exemplaar bestaat, maar uit twee.

In 2019 bestudeerden onderzoekers van Harbin Medical University in China drie stellen eeneiige tweelingen bij wie slechts één van de twee autisme had ontwikkeld.

Autisme is grotendeels genetisch, en de onderzoekers wilden zien of ze het autisme van de ene tweeling konden verklaren door genetische veranderingen die bij de andere tweeling niet voorkwamen.

Zo bleek dat 37 genen waren aangetast door zowel mutaties, verkeerde correcties als duplicaties bij alle drie de tweelingen die autisme hadden, terwijl dit niet het geval was bij de andere helft.

Eén tweeling schakelt genen uit

Bij nader onderzoek bleek dat 26 van de 37 genen betrokken zijn bij de ontwikkeling van hersencellen en de communicatie daartussen.

De genetische veranderingen hebben mogelijk de functie van de genen aangetast, waardoor het netwerk van zenuwverbindingen in de hersenen is verstoord en autisme is ontstaan.

Dit duidt erop dat twee eeneiige tweelingen, die in principe genetisch identiek zijn, in de loop van hun leven genetische veranderingen kunnen ondergaan waardoor één van de twee autisme of andere ziekten ontwikkelt.

Maar de genen van eeneiige tweelingen zullen ook steeds meer van elkaar gaan verschillen als gevolg van een heel ander mechanisme, dat geen invloed heeft op de genetische code zelf.

Het gaat om zogeheten epigenetische veranderingen, waarbij het gen wordt bezet door zogeheten methylgroepen.

Die moleculen werken als een soort chemische aan-/uitknop die het gen uitschakelt.

Als het gen gemethyleerd wordt, zoals dat heet, en dat gen is nodig om bijvoorbeeld normaal te blijven functioneren, loopt de persoon in kwestie het risico ziek te worden.

Uit tal van studies blijkt dat epigenetische veranderingen bij eeneiige tweelingen zeer uiteenlopende gevolgen kunnen hebben, waardoor hun risico op ziekten als kanker, diabetes en psychiatrische stoornissen, wordt beïnvloed.

Britse onderzoekers hebben aangetoond dat een bepaald gen, ZNF659, slechts in geringe mate gemethyleerd is bij gezonde tweelingen, maar doorgaans sterk bij hun schizofrene tweelingbroers en -zussen.

Een sterke methylering van ZNF659 verhoogt dus het risico op schizofrenie.

Darm maakt tweelingen verschillend

De verschillen tussen eeneiige tweelingen zijn niet alleen toe te schrijven aan kleine afwijkingen in hun genen. In 2019 onderzocht microbiologe Ruth Ley van het Max Planck-instituut voor ontwikkelingsbiologie in de Duitse stad Tübingen welke bacteriën voorkwamen in de darmen van 21 stellen eeneiige tweelingen.

De samenstelling van de darmflora varieert sterk per persoon, en de bacteriën scheiden chemische stoffen af die het immuunsysteem en de stofwisseling verschillend beïnvloeden.

Zo kunnen we er darmkanker, diabetes, een verhoogde bloeddruk, schizofrenie en astma door krijgen.

Uit de studie bleek dat negen van de tweelingparen vrijwel dezelfde darmflora hadden, terwijl de bacteriën bij de overige 12 paren sterk verschilden.

De bacteriesoorten die het meest in aantal varieerden behoorden tot de groepen Firmicutes en Bacteroidetes, die een sleutelrol spelen bij de ontwikkeling van obesitas.

Zelfs als twee eeneiige tweelingen genetisch identiek zijn, kan de aanwezigheid van verschillende bacteriën in hun darmen ervoor zorgen dat de een dik wordt en de ander slank blijft.

Hoewel uit nieuw onderzoek blijkt dat eeneiige tweelingen meer van elkaar verschillen dan eerder werd gedacht, zijn er meestal geavanceerde analysetechnieken nodig om de verschillen aan het licht te brengen.

Met het blote oog lijken ze vaak als twee druppels water op elkaar – behalve in zeldzame gevallen, zoals toen een Australische vrouw beviel van een jongen en een meisje die een eeneiige tweeling vormden.