Tweerichtingsverkeer in het lichaam

Prof. dr. Heijnen onderzoekt verband tussen hersenen en immuunsysteem

Spuit het verkoudheidsvirus in een kamer met mensen. Meet hierna de stressniveaus en de antistofconcentraties van deze personen. Dan zal blijken dat personen met de meeste stress de meeste antistoffen hebben. De grotere hoeveelheid antistoffen duidt op daadwerkelijke infectie. Gestresste deelnemers werden dan ook meer verkouden dan de ontspannen proefpersonen. Dit was de uitkomst van een experiment van Sheldon Cohen uit Pittsburgh, gepubliceerd in de New England Journal of Medicine in 1991.1
Dat stress de vatbaarheid voor infectieziekten verhoogt, mag inmiddels bekend zijn. Maar dat de geestelijke gesteldheid via het immuunsysteem ook invloed heeft op het verloop van een ziekte als kanker, is minder algemeen bekend. Toch zijn er inmiddels harde bewijzen voor het bestaan van een innige band tussen de hersenen en het immuunsysteem. Na een jarenlange zoektocht naar de onderliggende biologische mechanismen van de relatie tussen de geest en het lichaam begint het vakgebied psychoneuro-immunologie (PNI) langzaam meer aanzien te krijgen.

Outcast

In de beginperiode van het psychoneuro-immunologisch onderzoek was dit anders. De grondlegger van het vakgebied, prof. dr. Robert Ader van de universiteit van Rochester, introduceerde de term begin jaren zeventig na het uitvoeren van conditioneringproeven met ratten. In dit onderzoek werd gebruikgemaakt van cyclofosfamide, een stof die de maag van streek brengt en tevens immunosuppressieve eigenschappen heeft. De bedoeling van het experiment was om de ratten te conditioneren op het krijgen van maagklachten door een eenmalige blootstelling aan een sacharineoplossing samen met cyclofosfamide. Het experiment slaagde: hoe meer sacharine/cylcofosfamideoplossing de ratten dronken, des te sterker was de geconditioneerde respons (maagklachten) bij blootstelling aan alleen sacharine en des te langer hield het geconditioneerde gedrag aan.

Er deed zich echter een onverwacht effect voor. Tijdens het bepalen van de duur van de aangeleerde respons, overleden verschillende dieren. Opvallend was dat er een relatie bestond tussen de hoeveelheid toegediende sacharine en het overlijden van de ratten. Als verklaring hiervoor stelde Ader dat de ratten niet alleen waren geconditioneerd op het vermijden van sacharine maar ook op het onderdrukken van het immuunsysteem. Elke keer dat de dieren opnieuw werden blootgesteld aan sacharine, werd ook hun immuunsysteem onderdrukt, waardoor zij vatbaarder werden voor in het laboratorium aanwezige pathogenen.

Dit onderzoek is door de wetenschappelijke wereld afgebrand. Het immuunsysteem werd destijds nog gezien als een afzonderlijk opererend systeem, mede doordat er geen verbindingen tussen het immuunsysteem en het zenuwstelsel bekend waren. Ook toen Cobi Heijnen, inmiddels hoogleraar in de PNI aan het Universitair Medisch Centrum Utrecht, begon, beschouwden vele wetenschappers dit vakgebied als tweederangs. ‘In het begin was het heel moeilijk, in de jaren tachtig was je nog een wetenschappelijk outcast. Dat is nu anders. De maatschappij, met name het ministerie van Volksgezondheid, staat inmiddels meer open voor ons onderzoek. Dit komt omdat er door solide onderzoek veel is bewezen’, zegt Heijnen.

En dan een tikkeltje treurig: ‘Helaas is er nog veel kaf onder het koren. Vooral in de VS, waar veel meer psychoneuro-immunologisch onderzoek wordt gedaan, zijn de resultaten niet altijd even betrouwbaar.’

Doorbraak

Inmiddels is meer bekend over de verbindingen tussen het immuunsysteem en de hersenen. Zo is aangetoond dat de receptoren in het immuunsysteem een grote gelijkenis vertonen met de receptoren in de hersenen. Prof. dr. Ed Blalock uit Birmingham, Alabama, demonstreerde eind jaren tachtig dat cellen van het immuunsysteem ook zelf hormonen en neuropeptiden maken. Deze ontdekking versterkte het vermoeden dat er een verband is tussen het immuunsysteem en de hersenen. Hoewel al langer bekend was dat hormonen zoals glucocorticoïden invloed kunnen hebben op het immuunsysteem, was nog niet iedereen overtuigd.

Heijnen: ‘Toen was de kritiek: die receptoren zitten er wel, maar ze zijn vast niet functioneel. Het aantonen van de werkzaamheid van de receptoren was heel moeilijk, maar inmiddels is ook hierover meer bekend. Als je hormonen toedient, in vitro of in vivo, dan gebeurt er ook echt wat, er treedt een verandering in de immuunrespons op. Pas na deze waarneming begon men langzamerhand in te zien dat er echt een verband is.’

De hersenen kunnen het immuunsysteem op verschillende manieren beïnvloeden. Zo heeft elk hormoon dat de voorkwab van de hypofyse uitscheidt een direct of indirect effect op het immuunsysteem. Deze hormonen staan onder invloed van signalen uit de hypothalamus, die op zijn beurt wordt gestuurd door hogere hersencentra die worden beïnvloed worden door de omgevingsfactoren, zoals fysische en emotionele stress.

Een andere doorbraak was het eind jaren tachtig uitgevoerde onderzoek van David Felten van de universiteit van California, waarin neurale verbindingen tussen het zenuwstelsel en de organen van het immuunsysteem zijn aangetoond.2 Zo wordt de thymus geïnnerveerd door het autonome zenuwstelsel en zijn in verschillende lymfoïde organen synapsachtige verbindingen gevonden tussen zenuwen en immuuncellen (zie figuur).

Pathologische vormen

De verbinding tussen hersenen en immuunsysteem is echter geen eenrichtingsweg; het immuunsysteem heeft ook invloed op de geest. Een mooi voorbeeld hiervan is het zogenoemde sickness behavior. Wanneer bij een rat endotoxine afkomstig van bacteriën wordt ingespoten, stijgt de lichaamstemperatuur, verandert het slaappatroon, vermindert het sociale gedrag en stopt de rat met eten. Deze gedragingen komen niet door de endotoxinen, maar door de immuunrespons die zij opwekken. Als enkel interleukine-1, een ontstekingsmediator geproduceerd door bepaalde immuuncellen, wordt ingespoten, vertoont de rat namelijk hetzelfde gedrag. Iedereen die ooit griep heeft gehad, weet dat dit gedrag niet alleen bij ratten voorkomt.

De communicatie tussen hersenen en immuunsysteem kan mogelijk ook pathologische vormen aannemen. Prof. dr. Michael Maes van de afdeling Psychiatrie aan de Universiteit van Maastricht deed begin jaren negentig onderzoek naar het immuunsysteem bij depressie. Omdat depressieve mensen vatbaarder leken voor infecties, onderzocht Maes de immuuncellen. Tot zijn verbazing bleken deze cellen veel actiever dan normaal, ze produceerden veel meer cytokinen.3

Dit resultaat gaf ondersteuning aan enkele andere bevindingen die erop wezen dat depressie en ontstekingsprocessen met elkaar verbonden zijn. Zo hebben gedeprimeerden vaak een lichte temperatuursverhoging en sterven zij vaker aan hartfalen door arteriosclerosis. Ook na een grote hartoperatie, waarbij veel cytokinen vrijkomen, wordt 30 procent van de patiënten depressief. Uit recent onderzoek blijkt dat de toediening van de Prozac-achtige drug paroxetine patiënten beschermt tegen depressie als gevolg van stimulatie van het immuunsysteem door chirurgisch ingrijpen. Dit wijst erop dat depressie kan worden veroorzaakt door een ontregeld immuunsysteem.

Volgens Cobi Heijnen zijn dergelijke ontdekkingen ook voor patiënten relevant. ‘Mensen met chronische ziekten als reuma en MS hoeven zich niet te schamen dat ze malaisegevoelens ervaren of lusteloos en depressief worden. Dat komt gewoon door de ontsteking en niet omdat de patiënt er slecht mee kan omgaan. Het element schuld, wat mensen vaak voelen als ze ziek zijn, wordt hierdoor een stuk weggenomen. Schuldgevoelens zijn natuurlijk ook flauwekul; het is een kwestie van hoe de ontstekingsmediatoren de regelsystemen in de hersenen beïnvloeden. Dit heeft op zijn beurt weer invloed op het gedrag en de hormoonhuishouding en dus ook op de ontsteking.’

Klinische relevantie

Inmiddels zijn verschillende wetenschappers in de psychoneuro-immunologie bezig met onderzoek naar de klinische relevantie van deze ontdekkingen. Het blijkt dat de psyche zelfs op aandoeningen als kanker en HIV-infectie invloed heeft. In de kliniek wordt tegenwoordig geprobeerd met verschillende technieken zoals gedragstherapie, groepstherapie en visualisatie (het zich voorstellen van een tumor die onder vuur ligt van het immuunsysteem) kanker aan te pakken. In sommige gevallen met succes. Bij patiënten met melanoma in stadium I of II die gedurende zes weken groepstherapie ondergingen, is een significant langere overleving gerapporteerd.4 Na de therapie was de behandelde groep minder angstig en depressief en toonde minder gevoelens van woede. Ook hanteerden zij stressvolle situaties beter. In vaktermen: zij hadden een meer adaptieve copingstijl. Na zes jaar was slechts 9 procent van de behandelde groep overleden, tegenover 29 procent van de controlegroep. Echter, uit een meta-analyse naar het effect van psychologische interventies op het immuunsysteem blijkt dat de gevonden effecten vaak bescheiden zijn.5

De afdeling van Heijnen doet veel onderzoek naar de fysiologische veranderingen die optreden bij het chronische-vermoeidheidssyndroom (CVS). Uiteindelijk moet dit leiden tot manieren om medicamenteus in te grijpen, maar voorlopig gaat veel aandacht naar de psychologische kanten van CVS. Door verschillende onderzoeksgroepen zijn om gerichter in te kunnen grijpen psychologische studies gedaan naar de risicofactoren bij CVS. Heijnen: ‘Het blijkt dat meerdere factoren een rol spelen: een slecht zelfbeeld, afhankelijk zijn van beloning, moeilijk structuur kunnen geven aan het leven en niet kunnen toegeven maar eindeloos doorgaan om een punt te maken, waardoor je uiteindelijk uitgeput raakt. Hier wordt veel aan gedaan met gedragstherapie. De groep van professor Van der Meer uit Nijmegen heeft een artikel gepubliceerd over de effecten van cognitieve gedragstherapie bij CVS waaruit blijkt dat ongeveer 30 procent van de patiënten geen klachten meer heeft.6 Of dat zo blijft, is natuurlijk de vraag, maar het zegt wel iets.’

Psychotherapie

Heijnen meent dat er meer onderzoek nodig is om beter te begrijpen hoe psychotherapie werkt. ‘Op dit moment weten we niet waarom het wel of niet werkt. Het onderzoek van Van der Meer suggereert wel dat je je helemaal moet richten op de therapie; je moet niet tegelijkertijd onder behandeling staan en met iets anders inspannends bezig zijn. Het is natuurlijk moeilijk te accepteren dat als jij heel erg moe en ziek bent, je met zuiver psychologische steun er weer bovenop komt. De conclusie van de patiënt en zijn of haar omgeving is dan toch vaak: “Dan is het dus toch mijn eigen schuld dat ik zo ziek ben en heeft de maatschappij toch gelijk dat ik me maar aanstel. Ik had dit ook zelf gekund en dan was ik niet zo ziek geworden.” Dat is erg jammer want dat is natuurlijk  flauwekul. Als je in je bovenkamer ontregeld bent en je kunt niet meer goed adapteren aan stresssituaties dan is het heel goed voorstelbaar dat ernstige vermoeidheid optreedt. Dat we buikpijn krijgen van de zenuwen accepteren we wel, maar andere gevallen absoluut niet. Dat is heel vreemd, maar of het nou de maag is of de darm, alle organen reageren op stress want ze staan in voortdurend contact met de hersenen.’

Het heeft Heijnens voorkeur om bij CVS zowel farmacologisch als gedragstherapeutisch in te grijpen omdat dit waarschijnlijk het efficiëntst is. Voordat farmacologisch ingrijpen mogelijk is, moet echter eerst precies worden bepaald welk systeem niet goed functioneert. Heijnen: ‘Op onze afdeling hebben we door het vele onderzoek naar CVS inmiddels wel enig inzicht hierin. We weten bijvoorbeeld dat bij kinderen met CVS receptoren van het immuunsysteem niet meer goed reageren op adrenaline. Ik wil dolgraag kijken hoe dat is bij andere systemen in het lichaam is. Als dergelijke belangrijke regelsystemen het niet meer goed doen, kan ik me voorstellen dat dit een breed scala aan klachten voortbrengt. Wij willen graag onderzoeken of daar medicamenteus iets aan te doen is.’

Maar ook bij andere ziekten kan behandeling via de psyche een rol spelen. Heijnen: ‘Ik begrijp heel goed dat artsen chronische ontstekingsziekten eerst lokaal proberen te verhelpen en dat de behandeling via de invloed van de psyche een soort luxe lijkt. Ik denk echter dat een additionele behandeling om het welbevinden van de patiënt te verbeteren ook belangrijk is.’

Heijnen denkt dat bij meer stressgerelateerde aandoeningen, waaronder psychosomatische aandoeningen zoals onverklaarbare lichamelijke klachten, ontregelingen optreden tussen het neuro-endocrien systeem en orgaansystemen zoals het immuunsysteem. ‘Als de communicatie tussen verschillende orgaansystemen niet goed verloopt, kan dat in theorie een breed scala van klachten geven. Het fijne weten we hier nog niet van, maar omdat het immuunsysteem ook goed in vitro is te onderzoeken, zou het als een modelsysteem kunnen worden gebruikt. Het wordt tijd om de aandacht te richten op de onderliggende biologische mechanismen. Dit is de enige manier om diagnostiek en behandeling van dit soort klachten te verbeteren.’  <<

Referenties
1. Cohen S. Psychological stress and susceptibility to the common cold. NEJM 1991; 325: 606-12.  2. Felten S c.s. Noradrenergic sympathetic neural interactions with the immune system: structure and function. Immunology 1987; 100: 225-60. 3. Brown P. A mind under siege. New Scientist 2001; 170 (2295): 34-6.  4. Boermeester MA, Butzelaar RMJM. Psycho-neuro-immunologie bij kanker. In: Medisch Jaar 2001. Hfst. 6: 242-8.  5.  Miller G, Cohen S. Psychological interventions and the immune system: a meta-analytic review and critique. Health Psychology 2001; 20 (1): 47-63.  6. Meer JW van der et al. Cognitive behaviour therapy for chronic fatigue syndrome: a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2001;  357 (9259): 841-7.